Modelos moleculares de ADN

Si bien este ADN purificado precipitado en una jarra de agua (izquierda) parece ser una masa informe, a nanoescala , los ácidos nucleicos poseen una estructura intrincada (derecha).

Los modelos moleculares de las estructuras de ADN son representaciones de la geometría molecular y topología de ácido desoxirribonucleico ( ADN ) moléculas usando uno de varios medios, con el objetivo de simplificar y presentar el esencial, física y química, propiedades de las estructuras moleculares de ADN, ya sea in vivo o en vitro . Estas representaciones incluyen esferas empaquetadas ( modelos CPK ) hechas de plástico, alambres de metal para modelos esqueléticos , cálculos gráficos y animaciones por computadora, renderizado artístico. Los modelos moleculares informáticos también permiten animaciones y simulaciones de dinámica molecular que son muy importantes para comprender cómo funciona el ADN.in vivo .

Los modelos moleculares de ADN más avanzados, basados ​​en computadora, involucran simulaciones de dinámica molecular y cálculos de mecánica cuántica de vibro-rotaciones, orbitales moleculares deslocalizados (MO), momentos dipolares eléctricos , enlaces de hidrógeno , etc. El modelado de la dinámica molecular del ADN implica simular los cambios de topología y geometría molecular del ácido desoxirribonucleico ( ADN ) con el tiempo como resultado de las interacciones intra e intermoleculares del ADN. Mientras que los modelos moleculares de moléculas de ADN, como esferas muy compactas (modelos CPK) hechas de plástico o alambres de metal paraLos modelos esqueléticos son representaciones útiles de estructuras de ADN estáticas, su utilidad es muy limitada para representar dinámicas complejas del ADN. El modelado molecular por computadora permite tanto animaciones como simulaciones de dinámica molecular que son muy importantes para comprender cómo funciona el ADN in vivo .

Historia

El modelo molecular de doble hélice A-DNA de Crick y Watson (consistente con los datos de rayos X) por el cual ellos, junto con MHF Wilkins, recibieron un Premio Nobel.

Doble hélice William Astbury Oswald Avery Campana de florencia Lawrence Bragg Erwin Chargaff Francis Crick Michael Creeth Jerry Donohue Rosalind Franklin Raymond Gosling Frederick Griffith John Masson Gulland Denis Jordan Phoebus Levene Friedrich Miescher Fred Neufeld Sir John Randall Alec Stokes James Watson Maurice Wilkins Herbert Wilson Foto 51

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Más información: Historia de la biología molecular

Desde las primeras etapas de los estudios estructurales del ADN mediante difracción de rayos X y medios bioquímicos, se emplearon con éxito modelos moleculares como el modelo de doble hélice de ácido nucleico de Watson-Crick para resolver el `` rompecabezas '' de la estructura del ADN, y también encontrar cómo el El último se relaciona con sus funciones clave en las células vivas. Los primeros patrones de difracción de rayos X de alta calidad del ADN-A fueron reportados por Rosalind Franklin y Raymond Gosling en 1953. ^[1] Rosalind Franklin hizo la observación crítica de que el ADN existe en dos formas distintas, A y B, y produjo las imágenes más nítidas. de ambos mediante la técnica de difracción de rayos X. ^[2]Los primeros cálculos de la transformada de Fourier de una hélice atómica fueron reportados un año antes por Cochran, Crick y Vand, ^[3] y fueron seguidos en 1953 por el cálculo de la transformada de Fourier de una bobina enrollada por Crick. ^[4]

La información estructural se genera a partir de estudios de difracción de rayos X de fibras de ADN orientadas con la ayuda de modelos moleculares de ADN que se combinan con análisis cristalográfico y matemático de los patrones de rayos X.

Los primeros informes de un modelo molecular de doble hélice de la estructura del ADN-B fueron realizados por James Watson y Francis Crick en 1953. ^{[5] [6]} Ese mismo año, Maurice F. Wilkins, A. Stokes y HR Wilson, informaron el primer Patrones de rayos X de ADN-B in vivo en cabezas de esperma de salmón parcialmente orientadas. ^[7]

El desarrollo del primer modelo molecular correcto de ADN de doble hélice por Crick y Watson puede no haber sido posible sin la evidencia bioquímica del apareamiento de bases de nucleótidos ([A --- T]; [C --- G]), o Reglas de Chargaff . ^{[8] [9] [10] [11] [12] [13]} Aunque tales estudios iniciales de las estructuras del ADN con la ayuda de modelos moleculares fueron esencialmente estáticos, sus consecuencias para explicar las funciones in vivo del ADN fueron significativas en las áreas de la biosíntesis de proteínas y la cuasiuniversalidad del código genético. Estudios de transformación epigenética de ADN in vivoSin embargo, se desarrollaron mucho más lentamente a pesar de su importancia para la embriología, la morfogénesis y la investigación del cáncer. Dicha dinámica química y reacciones bioquímicas del ADN son mucho más complejas que la dinámica molecular de las interacciones físicas del ADN con agua, iones y proteínas / enzimas en las células vivas.

Importancia

Más información: estructura del ácido nucleico

Un viejo problema dinámico es cómo tiene lugar la "autorreplicación" del ADN en las células vivas, lo que debería implicar el desenrollamiento transitorio de las fibras de ADN superenrolladas. Aunque el ADN consta de moléculas de biopolímero alargadas, relativamente rígidas y muy grandes llamadas fibras o cadenas (que están formadas por unidades de nucleótidos repetidos de cuatro tipos básicos, unidas a grupos de desoxirribosa y fosfato), su estructura molecular in vivo sufre cambios de configuración dinámica que involucran uniones dinámicamente unidas iones y moléculas de agua. El superenrollamiento, el empaquetamiento con histonas en las estructuras cromosómicas y otros aspectos supramoleculares similares también involucran la topología del ADN in vivo que es incluso más compleja que la geometría molecular del ADN, convirtiendo así el modelado molecular del ADN en un problema especialmente desafiante tanto para los biólogos moleculares como para los biotecnólogos. Al igual que otras moléculas grandes y biopolímeros, el ADN a menudo existe en múltiples geometrías estables (es decir, exhibe isomería conformacional ) y estados cuánticos configuracionales que están cerca uno del otro en energía en la superficie de energía potencial de la molécula de ADN.

Dichas geometrías moleculares variables también se pueden calcular, al menos en principio, mediante el empleo de métodos de química cuántica ab initio que pueden lograr una alta precisión para moléculas pequeñas, aunque recientemente se hicieron afirmaciones de que también se puede lograr una precisión aceptable para polinucleótidos y conformaciones de ADN en la base de los datos espectrales del dicroísmo circular vibracional (VCD). Estas geometrías cuánticas definen una clase importante de modelos moleculares de ADN ab initio cuya exploración apenas ha comenzado, especialmente en relación con los resultados obtenidos por VCD en soluciones. Comparaciones más detalladas con tales ab initio En principio, los cálculos cuánticos se pueden obtener mediante espectroscopia de RMN 2D-FT y estudios de relajación de soluciones de polinucleótidos o ADN marcado específicamente, como por ejemplo con marcadores de deuterio.

En un interesante giro de funciones, se propuso que la molécula de ADN se utilizara para la computación cuántica a través del ADN. Se han construido tanto nanoestructuras de ADN como biochips informáticos de ADN .

Conceptos fundamentales

A la izquierda, la estructura química del ADN que muestra el emparejamiento de bases. Esta representación de un dúplex de ADN carece de información sobre la estructura tridimensional de la molécula, a la derecha.

La estructura química del ADN es insuficiente para comprender la complejidad de las estructuras tridimensionales del ADN. Por el contrario, los modelos moleculares animados permiten explorar visualmente la estructura tridimensional (3D) del ADN. El modelo de ADN que se muestra (extremo derecho) es un modelo de relleno de espacio, o CPK , de la doble hélice de ADN. Los modelos moleculares animados, como el tipo de alambre o esquelético que se muestra en la parte superior de este artículo, permiten explorar visualmente la estructura tridimensional (3D) del ADN. Otro tipo de modelo de ADN es el modelo de relleno de espacio o CPK.

La dinámica de los enlaces de hidrógeno y el intercambio de protones es muy diferente en muchos órdenes de magnitud entre los dos sistemas de ADN completamente hidratado y moléculas de agua en el hielo. Por lo tanto, la dinámica del ADN es compleja, involucrando escalas de tiempo de nanosegundos y varias decenas de picosegundos, mientras que la del hielo líquido está en la escala de tiempo de picosegundos y la del intercambio de protones en el hielo está en la escala de tiempo de milisegundos. Las tasas de intercambio de protones en el ADN y las proteínas unidas pueden variar de picosegundos a nanosegundos, minutos o años, dependiendo de las ubicaciones exactas de los protones intercambiados en los grandes biopolímeros.

Una 'vibración' de oscilador armónico simple es solo una representación dinámica simplificada de las vibraciones longitudinales de las hélices entrelazadas del ADN que se encontró que eran anarmónicas en lugar de armónicas como a menudo se asume en las simulaciones dinámicas cuánticas de ADN.

Estructura del ADN

La estructura del ADN muestra una variedad de formas, tanto bicatenarias como monocatenarias. Las propiedades mecánicas del ADN, que están directamente relacionadas con su estructura, son un problema importante para las células . Cada proceso que se une o lee el ADN puede usar o modificar las propiedades mecánicas del ADN con fines de reconocimiento, empaquetado y modificación. La longitud extrema (un cromosoma puede contener una hebra de ADN de 10 cm de largo), la rigidez relativa y la estructura helicoidal del ADN ha llevado a la evolución de histonas y de enzimas como las topoisomerasas y helicasas.para gestionar el ADN de una célula. Las propiedades del ADN están estrechamente relacionadas con su estructura y secuencia molecular, en particular la debilidad de los enlaces de hidrógeno y las interacciones electrónicas que mantienen unidas las hebras de ADN en comparación con la fuerza de los enlaces dentro de cada hebra.

Los métodos experimentales que pueden medir directamente las propiedades mecánicas del ADN son relativamente nuevos y la visualización de alta resolución en solución suele ser difícil. Sin embargo, los científicos han descubierto una gran cantidad de datos sobre las propiedades mecánicas de este polímero, y las implicaciones de las propiedades mecánicas del ADN en los procesos celulares es un tema de investigación activa actual.

El ADN que se encuentra en muchas células puede tener una longitud macroscópica: unos pocos centímetros de longitud para cada cromosoma humano. En consecuencia, las células deben compactar o empaquetar el ADN para llevarlo dentro de ellas. En eucariotas, esto es transportado por proteínas en forma de carrete llamadas histonas , alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Es la mayor compactación de este complejo de ADN-proteína lo que produce los conocidos cromosomas mitóticos eucariotas .

A finales de la década de 1970, se consideraron brevemente modelos alternativos no helicoidales de la estructura del ADN como una posible solución a los problemas de replicación del ADN en plásmidos y cromatina . Sin embargo, los modelos se dejaron de lado a favor del modelo de doble hélice debido a los avances experimentales posteriores, como la cristalografía de rayos X de los dúplex de ADN, y más tarde la partícula del núcleo del nucleosoma , y el descubrimiento de las topoisomerasas . Estos modelos de no doble hélice no son aceptados actualmente por la comunidad científica convencional. ^{[14] [15]}

Determinación de la estructura del ADN mediante modelos moleculares y patrones de rayos X del ADN

A la izquierda, los principales pasos involucrados en la determinación de la estructura del ADN mediante cristalografía de rayos X que muestran el importante papel que juegan los modelos moleculares de la estructura del ADN en este proceso iterativo. Derecha, una imagen de patrones de rayos X de ADN A y B reales obtenidos a partir de fibras de ADN orientadas e hidratadas (cortesía del Dr. Herbert R. Wilson, FRS - ver lista de referencias).

Artículo principal: Determinación de la estructura del ácido nucleico.

Una vez que el ADN ha sido separado y purificado mediante métodos bioquímicos estándar, se tiene una muestra en un frasco como en la figura al principio de este artículo. A continuación se muestran los pasos principales involucrados en la generación de información estructural a partir de estudios de difracción de rayos X de fibras de ADN orientadas que se extraen de la muestra de ADN hidratado con la ayuda de modelos moleculares de ADN que se combinan con análisis cristalográfico y matemático de los patrones de rayos X .

Modelos de celosía paracristalina de estructuras de ADN-B

El vidrio de sílice es otro ejemplo de un material que se organiza en una red paracristalina.

Una red paracristalina , o paracristal, es una red molecular o atómica con cantidades significativas (p. Ej., Mayor que un pequeño porcentaje) de desorden parcial de las disposiciones moleculares. Los casos limitantes del modelo de paracristales son nanoestructuras , como vidrios , líquidos , etc., que pueden poseer solo un orden local y ningún orden global. En la siguiente figura se muestra un ejemplo simple de una red paracristalina para un vidrio de sílice:

Los cristales líquidos también tienen estructuras paracristalinas en lugar de cristalinas .

El B-DNA altamente hidratado se produce naturalmente en las células vivas en un estado paracristalino, que es dinámico a pesar de la doble hélice de DNA relativamente rígida estabilizada por enlaces de hidrógeno paralelos entre los pares de bases de nucleótidos en las dos cadenas de DNA helicoidales complementarias (ver figuras ). Por simplicidad, la mayoría de los modelos moleculares de ADN omiten tanto el agua como los iones unidos dinámicamente al ADN-B y, por lo tanto, son menos útiles para comprender los comportamientos dinámicos del ADN-B in vivo . El análisis físico y matemático de los datos de rayos X ^{[16] [17]} y espectroscópicos para el ADN-B paracristalino es mucho más complejo que el de los patrones de difracción de rayos X del ADN-A cristalino. El modelo de paracristales también es importante para aplicaciones tecnológicas de ADN como la nanotecnología de ADN.. También se están desarrollando métodos novedosos que combinan la difracción de rayos X del ADN con la microscopía de rayos X en células vivas hidratadas. ^[18]

Aplicaciones genómicas y biotecnológicas del modelado molecular del ADN

Los modelos moleculares son útiles en el diseño de estructuras para la nanotecnología del ADN . Aquí, los mosaicos de ADN individuales (modelo a la izquierda) se autoensamblan en una nano-malla 2D de ADN altamente ordenada ( imagen AFM a la derecha).

Existen varios usos del modelado molecular de ADN en aplicaciones de investigación en Genómica y Biotecnología, desde la reparación del ADN hasta la PCR y nanoestructuras de ADN . Las matrices de uniones de ADN bidimensionales se han visualizado mediante microscopía de fuerza atómica . ^[19]

El modelado molecular de ADN tiene varios usos en genómica y biotecnología , con aplicaciones de investigación que van desde la reparación del ADN hasta la PCR y nanoestructuras de ADN. Estos incluyen modelos moleculares informáticos de moléculas tan variadas como la ARN polimerasa, una plantilla de ADN primasa bacteriana de E. coli que sugiere una dinámica muy compleja en las interfaces entre las enzimas y la plantilla de ADN, y modelos moleculares de la interacción química mutagénica de moléculas carcinógenas potentes. con ADN. Todos estos están representados en la galería a continuación.

La aplicación tecnológica incluye un biochip de ADN y nanoestructuras de ADN diseñadas para la computación del ADN y otras aplicaciones dinámicas de la nanotecnología del ADN . ^{[20] [21] [22] [23] [24] [25]} La imagen de la derecha es de nanoestructuras de ADN autoensambladas. La estructura de "mosaico" de ADN en esta imagen consta de cuatro uniones ramificadas orientadas en ángulos de 90 °. Cada mosaico consta de nueve oligonucleótidos de ADN como se muestra; tales mosaicos sirven como el "bloque de construcción" principal para el ensamblaje de las nano-redes de ADN que se muestran en la micrografía AFM.

El ADN cuádruplex puede estar involucrado en ciertos cánceres. ^{[26] [27]} Imágenes de ADN cuádruple se encuentran en la galería a continuación.

Galería de modelos de ADN

• Modelo genérico de ADN giratorio.

• Un bosquejo simplificado de la estructura de doble hélice del A-DNA.

• Un modelo de replicación del ADN basado en el concepto de doble hélice.

• Modelo molecular animado que llena el espacio de la doble hélice del ADN-A

• Un modelo de ADN de Crick-Watson a gran escala expuesto en el Museo de Príncipe Felipe.

• Vista lateral de modelos moleculares de ADN A-, B-, Z-.

• Modelo simplificado de la doble hélice del A-DNA.

• Modelado molecular de ARN polimerasa.

• Modelado molecular de una plantilla de ADN primasa bacteriana.

• Modelado molecular de las interacciones del ADN con la molécula carcinógena MGMT.

• Modelo molecular 3D de ADN dañado por 2-aminofluoreno (AF) cancerígeno.

• Figura 6. Modelado molecular de la reparación del ADN

• Modelo esquelético animado de A-DNA.

• Modelos simplificados de cromatina.

• Modelo simplificado de estructura cromosómica.

• Un cuádruple hipotético de estructuras de ADN ricas en guanina que pueden estar involucradas en cánceres.

• Estructura molecular 3D del G-quadruplex telomérico humano intramolecular en solución de potasio.

• Modelo molecular de relleno de espacio de ADN

• Un modelo de un tetraedro de ADN diseñado.

• Modelo de ADN de 15 m de largo, Centro de Biodiversidad Naturalis

Ver también

• G-quadruplex
• Cristalografía
• Celosías de cristal
• Base de datos de propiedades de dinucleótidos ( DiProDB ), diseñada para recopilar y analizar características termodinámicas, estructurales y de otros dinucleótidos
• Microscopía de rayos x
• Dispersión de rayos X
• Dispersión de neutrones
• Secuencia de ácido nucleico
• Dicroísmo circular vibratorio (VCD)
• Espectroscopía Raman -microscopía y espectroscopía coherente anti-Stokes Raman (CARS)
• Sir Lawrence Bragg , FRS
• Comparación de software de simulación de ácidos nucleicos
• ÁMBAR
• CHARMM
• Abulón (mecánica molecular)
• Software de visualización Sirius
• QMC @ Inicio
• Espectroscopia de RMN (FT-RMN)
• Microscopía de imágenes por RMN
• Espectroscopia de microondas
• FT- infrarrojos (IR)
• FT- espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR)
• Imágenes espectrales , imágenes hiperespectrales , imágenes químicas
• Espectroscopia de correlación de fluorescencia
• Espectroscopía de correlación cruzada de fluorescencia y transferencia de energía de resonancia de Förster (FRET)
• Microscopia confocal
• Modelos obsoletos de estructura del ADN

Referencias

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Otras lecturas

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enlaces externos

• DNA the Double Helix Game Del sitio web oficial del Premio Nobel
• MDDNA: bioinformática estructural del ADN
• Double Helix 1953-2003 National Center for Biotechnology Education
• DNAlive: una interfaz web para calcular las propiedades físicas del ADN . También permite la reticulación de los resultados con el navegador UCSC Genome y la dinámica del ADN.
• Más detalles del análisis matemático y molecular de la estructura del ADN basado en datos de rayos X
• Funciones de Bessel correspondientes a transformadas de Fourier de hélices atómicas o moleculares. ^{[ enlace muerto ]}
• descripción general de los principios STM / AFM / SNOM con videos educativos

Bases de datos para modelos y secuencias moleculares de ADN

difracción de rayos X

• ID de NDB: Base de datos UD0017
• Atlas de rayos X -base de datos
• Archivos PDB de coordenadas para estructuras de ácido nucleico de difracción de rayos X por cristales de NA (incluido ADN)
• Factores de estructura archivos descargables en formato CIF

Dispersión de neutrones

• Fuente de neutrones de ISIS : fuente de neutrones pulsados ​​de ISIS: un centro mundial de ciencia con neutrones y muones en Harwell, cerca de Oxford, Reino Unido.

Microscopía de rayos x

Microscopio de electrones

• ADN bajo microscopio electrónico

Bases de datos de RMN

• Atlas de RMN - base de datos
• Archivos de coordenadas descargables de mmcif de ácidos nucleicos en solución a partir de datos de RMN 2D-FT
• Archivos de restricciones de RMN para NA en formato PDB

Bases de datos genómicas y estructurales

• Base de datos CBS Genome Atlas : contiene ejemplos de sesgos de base.
• La base de datos de la curva Z de genomas: una herramienta de visualización y análisis tridimensional de genomas .
• Modelos moleculares de ADN y otros ácidos nucleicos: coordinar archivos de modelos de estructura molecular de ácidos nucleicos en formatos PDB y CIF

Fuerza atómica microscópica

• Cómo funciona SPM
• Galería de imágenes de SPM: AFM STM SEM MFM NSOM, más