La mielinogénesis es generalmente la proliferación de vainas de mielina en el sistema nervioso y, específicamente, la mielinización progresiva de las fibras de los axones nerviosos en el sistema nervioso central . Este es un proceso no simultáneo que ocurre principalmente después del nacimiento en especies de mamíferos, comenzando en el embrión durante la mitad del desarrollo temprano y terminando después del nacimiento. [1]
Función
El proceso de mielinización permite que las señales neuronales se propaguen por un axón más rápidamente sin pérdida de señal. Esto permite una mejor conectividad dentro de regiones cerebrales específicas y también mejora las vías neuronales más amplias que conectan regiones espacialmente separadas necesarias para muchas funciones sensoriales, cognitivas y motoras.
Algunos científicos consideran que la mielinización es una ventaja evolutiva humana clave, que permite mayores velocidades de procesamiento que conducen a una mayor especialización del cerebro. La mielinización continúa durante al menos otros 10 a 12 años después del nacimiento antes de que el individuo se desarrolle por completo. [2] Si bien la velocidad a la que se desarrollan los niños individuales varía, la secuencia de desarrollo es la misma para todos los niños (con un rango de edades para que se realicen tareas de desarrollo específicas).
Etapas
Los oligodendrocitos son responsables de la creación de vainas de mielina en el sistema nervioso central, mientras que las células de Schwann son responsables en el sistema nervioso periférico. Hay "dos etapas de marcadores OL, diferenciación de OPC a OL y envoltura de axones ...". [3]
Aunque los mecanismos y procesos de mielinización aún no se han entendido completamente, algunas etapas específicas de este proceso han quedado claras:
- Etapa 1: contacto del axón
- Etapa 2: producción de genes de células gliales
- Etapa 3: envoltura del axón, que es una de las dos fases en las primeras etapas de la formación de la vaina de mielina. La envoltura en espiral de los axones diana comienza con la elaboración de cada proceso iniciador de extensiones lamelares que se extienden circunferencialmente alrededor del axón diana y de ese modo forman la primera vuelta de su vaina de mielina. [4]
- Etapa 4: Maduración
Mecanismo y proceso
Los principales mecanismos moleculares que controlan el proceso y la secuencia de la mielinogénesis no se conocen por completo. Numerosos estudios se han centrado principalmente en simplificar el control neuronal subyacente de la mielinogénesis y tales estudios han brindado varias posibilidades.
Uno de los primeros estudios se centró en la señalización de la mielinización de oligodendrocitos mediante la regeneración de axones periféricos. Los investigadores estudiaron la regeneración de los axones del SNP durante 28 semanas con el fin de investigar si los axones periféricos estimulan o no a los oligodendrocitos para que comiencen la mielinización. La inducción experimental de la mielinización mediante la regeneración de axones periféricos demostró que las células de Schwann y los oligodendrocitos tienen un mecanismo compartido para estimular la mielinización. [5] Un estudio similar que trabaja para proporcionar evidencia de la regulación neuronal de la mielinogénesis sugirió que la formación de mielina se debía a las células de Schwann que estaban controladas por una propiedad indefinida de un axón asociado. [5]
Otro estudio de este tipo en ratones determinó que el factor de transcripción de hélice-bucle-hélice, OLIG1 , desempeña un papel integral en el proceso de mielinogénesis de oligodendrocitos. OLIG1 controla la regulación en varios genes relacionados con la mielina, mientras que suprime otros. A nivel celular, el estudio demostró experimentalmente que OLIG1 es necesario para estimular la mielinización de los oligodendrocitos en el cerebro. Sin embargo, los oligodendrocitos relacionados con la médula espinal demostraron una necesidad significativamente menor de regulación de OLIG1 para comenzar la mielinización. [6]
Investigaciones recientes en ratas han sugerido que la acción separada de la apotransferrina y la hormona tiroidea podría tener un papel importante en la mielinización. Además, la investigación también parece indicar que la función de la transferrina y la hormona tiroidea actúan juntas para controlar la mielinogénesis.
Principalmente, esta investigación indicó que debido al hipertiroidismo que resultó de un aumento en la expresión de transferrina, así como a la regulación dependiente de apotransferrina del receptor alfa de la hormona tiroidea , significaba que la transferrina probablemente estaba relacionada con los efectos de la hormona tiroidea sobre la maduración de oligodendrocitos y, finalmente, la mielinización.
Se cree que la relación tiene lugar a nivel del receptor de la hormona tiroidea. Se utilizó un análisis de inmunohistoquímica para confirmar aún más la relación entre la hormona tiroidea y la apotransferrina durante la oligodendrogénesis. [7]
Estudios sobre el control de la mielinogénesis
Los estudios han revelado que la mielinogénesis está controlada por la síntesis de proteínas P1, P2 y P0. [8] Al usar SDS-PAGE , los investigadores revelaron bandas distintas con tamaños de banda de 27,000 Daltons (P1), 19,000 Daltons (P2) y 14,000 Daltons (P0). Los estudios también han demostrado que P1 y P2 están activos antes que Po, ya que esta proteína proviene del sistema nervioso periférico. [8] En el proceso de regeneración, las células de Schwann vuelven a sintetizar proteínas asociadas con proteínas específicas de mielina cuando se restablece la presencia axonal. Una parte clave del experimento fue indicar que las células de Schwann no sintetizan proteínas de mielina en ausencia de axones. La síntesis de proteínas específicas de mielina detectables no se produjo en células de Schwann libres de axones, lo que demuestra que los axones instruyen a las células de Schwann para que inicien la producción de proteínas de mielina inmediatamente después del establecimiento de la asociación axonal. [8]
Aunque el axón controlaba completamente la síntesis de estas proteínas, el axón por sí solo no es suficiente para la mielinogénesis. A medida que avanzaba el experimento, se hizo más evidente que las interacciones membrana-membrana entre los axones de alguna manera promovían la síntesis de las proteínas esenciales P1, P2 y P0. Es probable que los axones de las fibras mielinizadas sean capaces de inducir la síntesis de la proteína de mielina de las células de Schwann a lo largo de la vida adulta.
Mielinogénesis en el nervio óptico
El proceso y la función mecanicista de la mielinogénesis se han estudiado tradicionalmente utilizando ultraestructura y técnicas bioquímicas en los nervios ópticos de ratas . La implementación de este método de estudio ha permitido durante mucho tiempo la observación experimental de la mielinogénesis en un nervio del organismo modelo que consiste en su totalidad en axones amielínicos. Además, el uso del nervio óptico de la rata ayudó a proporcionar información a los investigadores de la mielinogénesis temprana sobre los cursos inadecuados y atípicos de la mielinogénesis. [9]
Un estudio temprano mostró que en los nervios ópticos de rata en desarrollo, la formación de oligodendrocitos y la mielinización subsecuente ocurre postnatal . En el nervio óptico, las células de oligodendrocitos se dividieron por última vez a los cinco días, y el inicio de la formación de mielina se produjo alrededor del día 6 o 7. Sin embargo, el proceso exacto por el cual los oligodendrocitos fueron estimulados para producir mielina aún no se había completado por completo. entendido, pero la mielinización temprana en el nervio óptico se ha relacionado con un aumento en la producción de varios lípidos: colesterol, cerebrósido y sulfatida. [9]
Cuando los investigadores comenzaron a realizar investigaciones posnatales, descubrieron que la mielinogénesis en el nervio óptico de la rata comienza inicialmente con los axones de mayor diámetro antes de continuar con los axones más pequeños restantes. En la segunda semana posnatal, la formación de oligodendrocitos se desaceleró; en este punto, el 15% de los axones se han mielinizado; sin embargo, la mielinogénesis continuó aumentando rápidamente. Durante la cuarta semana posnatal, casi el 85% de los axones en la óptica de la rata habían sido mielinizados. [9] Durante la quinta semana y en adelante hacia la semana dieciséis, la mielinización se desaceleró y los axones amielínicos restantes se envolvieron en mielina. [10] A través del nervio óptico de la rata, las primeras investigaciones hicieron contribuciones significativas al conocimiento en el campo de la mielinogénesis.
Importancia del sulfato
Los estudios sobre el nervio óptico en desarrollo revelaron que el galactocerebrósido (que forma sulfatida) apareció en el noveno día postnatal y alcanzó un pico en el decimoquinto día postnatal. [9] Esta expresión fue similar a un período en el que el nervio óptico mostró un período máximo de mielinización del axón. A medida que la actividad de la mielinización del axón disminuyó, se podría concluir que la actividad de la enzima es paralela a la incorporación de sulfato ([35S]) en sulfatida in vivo.
Los estudios sobre el nervio óptico de una rata revelaron que 15 días después del nacimiento es cuando se observa un aumento en la mielinización. Antes de este período de tiempo, la mayoría de los axones, aproximadamente el 70%, no están mielinizados. En este momento, el [35S] sulfato se incorporó a la sulfatida y la actividad del cerebrósido , sulfotransferasa alcanzó un pico en la actividad enzimática. Este período de tiempo también mostró un período de mielinización máxima según los datos bioquímicos. [9]
En el sistema nervioso central, la sulfatida , las glicoproteínas sulfatadas y los mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados con neuronas más que con mielina. Al graficar la cantidad de sulfatida producida a partir de [35S] y la actividad de la sulfotransferasa, llegamos a picos distinguidos. [9] Los picos ocurren en el decimoquinto día postnatal. Estos picos se correspondían con el período máximo de mielinización del nervio óptico que se ha observado a lo largo del experimento. [9]
En conclusión, la fase temprana de mielinización se correlacionó con el aumento de la síntesis de lípidos, colesterol, cerebrósido y sulfatida. [9] Es probable que estos compuestos se sinteticen y empaqueten en el Aparato de Golgi de la oligodendroglia. [9] Aunque se desconoce el transporte de estos lípidos, parece que la mielinización se retrasa sin su síntesis.
Significación clínica
Debido a que la mielina forma una capa eléctricamente aislante que rodea el axón de algunas células nerviosas , cualquier enfermedad desmielinizante puede afectar el funcionamiento del sistema nervioso . Una de esas enfermedades es la esclerosis múltiple (EM), en la que se produce desmielinización en el sistema nervioso central (SNC). [11] Aunque se están realizando investigaciones para proteger los oligodendrocitos y promover la remielinización en la EM, [12] las terapias actuales abordan principalmente el papel del sistema inmunológico en la desmielinización. [13]
Historia de la investigación
Otro investigador, Paul Flechsig, pasó la mayor parte de su carrera estudiando y publicando los detalles del proceso en la corteza cerebral de los humanos. Esto ocurre principalmente entre dos meses antes y después del nacimiento . Identificó 45 áreas corticales separadas y, de hecho, trazó un mapa de la corteza cerebral mediante el patrón de mielinización. La primera región cortical que se mieliniza se encuentra en la corteza motora (parte del área 4 de Brodmann ), la segunda es la corteza olfativa y la tercera es parte de la corteza somatosensorial (BA 3,1,2).
Las últimas áreas en mielinizar son la corteza cingulada anterior (F # 43), la corteza temporal inferior (F # 44) y la corteza prefrontal dorsolateral (F # 45).
En las circunvoluciones cerebrales, como en todas las demás partes del sistema nervioso central, las fibras nerviosas no se desarrollan en todas partes simultáneamente, sino paso a paso en una sucesión definida, este orden de eventos se mantiene particularmente en lo que respecta a la aparición de la médula sustancia. En las circunvoluciones del cerebro, la inversión con sustancia medular (mielinización) ya ha comenzado en algunos lugares tres meses antes de la madurez del feto, mientras que en otros lugares numerosas fibras están desprovistas de sustancia medular incluso tres meses después del nacimiento. El orden de sucesión en las circunvoluciones se rige por una ley idéntica a la ley que he demostrado que es válida para la médula espinal , el bulbo raquídeo y el mesocéfalo, y que puede enunciarse de alguna manera de esta manera: que, hablando aproximadamente, fibras nerviosas igualmente importantes se desarrollan simultáneamente, pero las de diferente importancia se desarrollan una tras otra en una sucesión definida por una ley imperativa (Ley Fundamental de Mielogénesis). La formación de sustancia medular está casi completa en ciertas circunvoluciones en un momento en que en algunas ni siquiera ha comenzado y en otras sólo ha avanzado levemente. [14]
Referencias
- ↑ Eilam, R .; Bar-Lev, DD; Levin-Zaidman, S .; Tsoory, M .; LoPresti, P .; Sela, M .; Arnon, R .; Aharoni, R. (2014). "Oligodendrogénesis y meilinogénesis durante el desarrollo postnatal efecto del acetato de glatiramer". Glia . 62 (4): 649–665. doi : 10.1002 / glia.22632 . PMID 24481644 .
- ^ Paus, T., Zijdenbos, A., Worsley, K., Collins, DL, Blumenthal, J., Giedd, JN, ... y Evans, AC (1999). Maduración estructural de las vías neurales en niños y adolescentes: estudio in vivo. Science, 283 (5409), 1908-1911.
- ^ Watkins, T., Mulinyawe, S., Emery, B., Barres, B. (2008). Distintas etapas de mielinización reguladas por Y-secretasa y astrocitos en un sistema de cocultivo del SNC rápidamente mielinizante. 555-569
- ^ Friedrich, VL., Hardy, RJ., (1996). Remodelación progresiva del árbol del proceso de oligodendrocitos durante la mielinogénesis. 243-54.
- ↑ a b Weinberg, E. y Spencer, P. (1979). Estudios sobre el control de la mielinogénesis. 3. Señalización de la mielinización de oligodendrocitos mediante la regeneración de axones periféricos. Brain Research, 162 (2), 273-279. doi: 10.1016 / 0006-8993 (79) 90289-0
- ↑ Xin, M. (2005). La mielinogénesis y el reconocimiento axonal por oligodendrocitos en el cerebro están desacoplados en ratones Olig1-Null. Revista de neurociencia, 25 (6), 1354-1365. doi: 10.1523 / jneurosci.3034-04.2005
- ^ Marziali, LN, García, CI, Pasquini, JM (2015). La transferrina y la hormona tiroidea convergen en el control de la mielinogénesis. Neurología experimental. Vol 265. 129-141.
- ^ a b c Politis, MJ, N. Sternberger, Kathy Ederle y Peter S. Spencer. "Estudios sobre el control de la mielinogénesis". The Journal of Neuroscience 2.9 (1982): 1252-266.
- ^ a b c d e f g h i Tennekoon, GI., Cohen, SR., Price, DL., McKhann, GM. (1977). Mielinogénesis en nervio óptico. Un análisis morfológico, autorradiográfico y bioquímico. Revista de biología celular, 72 (3), 604-616.
- ^ Dangata, Y., Kaufman, M. (1997). Mielinogénesis en el nervio óptico de ratones híbridos (C57BL x CBA) F1: análisis morfométrico. European Journal of Morphology, 35 (1), 3-18.
- ^ "Página de información de la esclerosis múltiple del NINDS" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . 19 de noviembre de 2015. Archivado desde el original el 13 de febrero de 2016 . Consultado el 6 de marzo de 2016 .
- ^ Rodgers, Jane M .; Robinson, Andrew P .; Miller, Stephen D. (2013). "Estrategias para proteger los oligodendrocitos y potenciar la remielinización en la esclerosis múltiple" . Medicina del descubrimiento . 86 (86): 53–63. PMC 3970909 . PMID 23911232 .
- ^ Cohen JA (julio de 2009). "Terapias emergentes para la esclerosis múltiple recidivante" . Arco. Neurol . 66 (7): 821–8. doi : 10.1001 / archneurol.2009.104 . PMID 19597083 .
- ^ Flechsig, Paul (19 de octubre de 1901). "Localización de desarrollo (mielogenética) de la corteza cerebral en el sujeto humano" . The Lancet . 158 (4077): 1028. doi : 10.1016 / s0140-6736 (01) 01429-5 .