Reacción de ciclación de Nazarov
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Ciclización de Nazarov
Lleva el nombre deIvan Nikolaevich Nazarov
Tipo de reacciónReacción de formación de anillo
Identificadores
Portal de química orgánicaCiclización de Nazarov
ID de ontología RSCRXNO: 0000209

La reacción de ciclación de Nazarov (a menudo denominada simplemente ciclación de Nazarov ) es una reacción química utilizada en química orgánica para la síntesis de ciclopentenonas . La reacción se divide típicamente en variantes clásicas y modernas , dependiendo de los reactivos y sustratos empleados. Fue descubierto originalmente por Ivan Nikolaevich Nazarov (1906-1957) en 1941 mientras estudiaba las reordenaciones de las alil vinil cetonas. [1]

La reacción de ciclación de Nazarov

Como se describió originalmente, la ciclación de Nazarov implica la activación de una divinil cetona usando un ácido de Lewis estequiométrico o un promotor de ácido prótico . El paso clave del mecanismo de reacción implica un cierre de anillo catiónico 4π- electrocíclico que forma el producto ciclopentenona (ver Mecanismo a continuación). A medida que se desarrolló la reacción, las variantes que implican sustratos distintos de divinil cetonas y promotores distintos de los ácidos de Lewis se han incluido bajo el nombre de ciclación de Nazarov siempre que sigan una ruta mecanicista similar .

El éxito de la ciclación de Nazarov como herramienta en la síntesis orgánica se debe a la utilidad y ubicuidad de las ciclopentenonas como motivos en productos naturales (incluida la jasmona , las aflatoxinas y una subclase de prostaglandinas ) y como intermedios sintéticos útiles para la síntesis total . La reacción se ha utilizado en varias síntesis totales y se han publicado varias revisiones. [2] [3] [4] [5] [6] [7]

Mecanismo

Shoppe demostró por primera vez de forma experimental que el mecanismo de la reacción de ciclación clásica de Nazarov era una electrociclación intramolecular y se describe a continuación. La activación de la cetona por el catalizador ácido genera un catión pentadienilo , que sufre una electrociclación conrotatoria 4π térmicamente permitida según lo dictado por las reglas de Woodward-Hoffman . Esto genera un catión oxialilo que sufre una reacción de eliminación para perder un β-hidrógeno. La tautomerización posterior del enolato produce el producto ciclopentenona. [8] [9]

Mecanismo de la ciclación clásica de Nazarov activada por catalizador ácido de Lewis. Tenga en cuenta que las sustituciones α y β no son necesarias para que se produzca la reacción y que también es posible una sustitución α más compleja.

Como se señaló anteriormente, se conocen variantes que se desvían de esta plantilla; lo que designa una ciclación de Nazarov en particular es la generación del catión pentadienilo seguido por el cierre del anillo electrocíclico a un catión oxialilo. Para lograr esta transformación, la molécula debe estar en la conformación s-trans / s-trans , colocando los grupos vinilo en una orientación adecuada. La propensión del sistema a entrar en esta conformación influye dramáticamente en la velocidad de reacción , y los sustratos α-sustituidos tienen una población aumentada del confórmero requerido debido a la cepa alílica.. La coordinación de un sustituyente α donante de electrones por parte del catalizador también puede aumentar la velocidad de reacción al reforzar esta conformación. [2]

Conformaciones relevantes para la ciclación de Nazarov; Quelación del ácido de Lewis en el confórmero s-cis

De manera similar, la sustitución β dirigida hacia adentro restringe la conformación s-trans tan severamente que se ha demostrado que la isomerización EZ ocurre antes de la ciclación en una amplia gama de sustratos, produciendo la trans ciclopentenona independientemente de la configuración inicial. De esta forma, la ciclación de Nazarov es un raro ejemplo de una reacción pericíclica estereoselectiva , mientras que la mayoría de las electrociclizaciones son estereoespecíficas . El siguiente ejemplo utiliza hidruro de trietilsililo para atrapar el catión oxialilo de modo que no se produzca eliminación. [2] (Consulte Ciclizaciones interrumpidas a continuación)

Estereoselectividad en la ciclación de Nazarov evidente a través del atrapamiento reductivo

En esta misma línea, las aleilvinilcetonas del tipo estudiado extensamente por Marcus Tius de la Universidad de Hawaii muestran una aceleración dramática debido a la eliminación de hidrógenos β, obviando una gran cantidad de tensión estérica en el confórmero s-cis. [6]

Sustratos de Allene para la ciclación de Nazarov con interacciones estéricas reducidas

Ciclizaciones clásicas de Nazarov

Aunque ciclaciones siguiendo la plantilla general anterior se había observado antes de la implicación de Nazarov, fue su estudio de los reordenamientos de alil vinil cetonas que marcaron el primer examen importante de este proceso. Nazarov razonó correctamente que la olefina alílica se isomeriza in situ para formar una divinilcetona antes del cierre del anillo en el producto ciclopentenona. La reacción que se muestra a continuación implica una reacción de oximercuración de alquino para generar la cetona requerida. [10]

Investigación inicial sobre la ciclización de Nazarov

La investigación sobre la reacción fue relativamente tranquila en los años siguientes, hasta mediados de la década de 1980, cuando se publicaron varias síntesis que empleaban la ciclación de Nazarov. A continuación se muestran los pasos clave en la síntesis de Trichodiene y Nor-Sterepolide, el último de los cuales se cree que procede a través de una isomerización inusual de alquino - aleno que genera la divinilcetona. [11] [12]

Síntesis de tricodieno mediante una ciclación de Nazarov clásica
Síntesis de Nor-Sterepolide usando una ciclación de Nazarov clásica

Defectos

La versión clásica de la ciclación de Nazarov adolece de varios inconvenientes que las variantes modernas intentan eludir. Los dos primeros no son evidentes por el mecanismo solo, pero son indicativos de las barreras a la ciclización; los tres últimos se derivan de cuestiones de selectividad relacionadas con la eliminación y protonación del intermedio. [2]

  1. Normalmente se requieren ácidos de Lewis o próticos fuertes para la reacción (por ejemplo, TiCl 4 , BF 3 , MeSO 3 H ). Estos promotores no son compatibles con grupos funcionales sensibles, lo que limita el alcance del sustrato.
  2. A pesar de la posibilidad mecanicista de catálisis , a menudo se requieren múltiples equivalentes del promotor para llevar a cabo la reacción. Esto limita la economía atómica de la reacción.
  3. El paso de eliminación no es regioselectivo ; si hay múltiples β-hidrógenos disponibles para su eliminación, a menudo se observan varios productos como mezclas. Esto es muy indeseable desde el punto de vista de la eficiencia, ya que normalmente se requiere una separación ardua .
  4. La eliminación destruye un estereocentro potencial , disminuyendo la utilidad potencial de la reacción.
  5. La protonación del enolato a veces no es estereoselectiva , lo que significa que los productos se pueden formar como mezclas de epímeros .
Deficiencias de la reacción de ciclación de Nazarov.

Variantes modernas

Las deficiencias señaladas anteriormente limitan la utilidad de la reacción de ciclación de Nazarov en su forma canónica. Sin embargo, las modificaciones a la reacción centradas en remediar sus problemas continúan siendo un área activa de investigación académica . En particular, la investigación se ha centrado en algunas áreas clave: convertir la reacción en catalítica en el promotor, efectuar la reacción con promotores más suaves para mejorar la tolerancia del grupo funcional , dirigir la regioselectividad del paso de eliminación y mejorar la estereoselectividad general . Estos han tenido éxito en diversos grados.

Además, las modificaciones se centraron en alterar el progreso de la reacción, ya sea generando el catión pentadienilo de una manera poco ortodoxa o haciendo que el catión oxialilo "interceptara" de diversas maneras. Además, se han desarrollado variantes enantioselectivas de varios tipos. El gran volumen de literatura sobre el tema impide un examen completo de este campo; A continuación se ofrecen ejemplos clave.

Ciclación dirigida por silicio

Los primeros esfuerzos para mejorar la selectividad de la ciclación de Nazarov aprovecharon el efecto del silicio β para dirigir la regioselectividad del paso de eliminación. Esta química fue desarrollada más extensamente por el profesor Scott Denmark de la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign a mediados de la década de 1980 y utiliza cantidades estequiométricas de tricloruro de hierro para promover la reacción. Con productos bicíclicos , se seleccionó el isómero cis en diversos grados. [13]

Ciclación de Nazarov dirigida por silicio

La reacción de ciclación de Nazarov dirigida por silicio se empleó posteriormente en la síntesis del producto natural Silphinene, que se muestra a continuación. La ciclación tiene lugar antes de la eliminación del resto de alcohol bencílico , de modo que la estereoquímica resultante del anillo recién formado surge de la aproximación del silil alqueno anti al éter. [10]

Síntesis de silfineno mediante ciclación de Nazarov

Polarización

Basándose en los efectos sustituyentes recopilados durante varios ensayos de la reacción, la profesora Alison Frontier de la Universidad de Rochester desarrolló un paradigma para las ciclizaciones de Nazarov "polarizadas" en las que se utilizan grupos donadores y receptores de electrones para mejorar la selectividad general de la reacción. La creación de un vinil nucleófilo y un vinil electrófilo eficaz en el sustrato permite la activación catalítica con triflato de cobre y la eliminación regioselectiva. Además, el grupo atractor de electrones aumenta la acidez del α-protón, lo que permite la formación selectiva del trans-α-epímero a través del equilibrio. [14]

Ciclización de Nazarov polarizada

A menudo es posible lograr la activación catalítica usando un grupo donante o de extracción solo, aunque la eficiencia de la reacción (rendimiento, tiempo de reacción, etc.) es típicamente menor.

Generación de cationes alternativos

Por extensión, cualquier catión de pentadienilo, independientemente de su origen, es capaz de sufrir una ciclación de Nazarov. Ha habido un gran número de ejemplos publicados en los que se llega al catión necesario mediante una variedad de reordenamientos. [2] Un ejemplo de este tipo implica la apertura del anillo catiónico catalizada por plata de diclorocilopropanos alílicos. La sal de plata facilita la pérdida de cloruro por precipitación de cloruro de plata insoluble . [15]

Ciclación de Nazarov iniciada por reordenamiento de diclorociclopropano

En la síntesis total de rocaglamida, la epoxidación de un vinil alcoxiallenil estannano genera igualmente un catión pentadienilo a través de la apertura del anillo del epóxido resultante . [dieciséis]

Ciclación de Nazarov iniciada por oxidación

Ciclización interrumpida

Una vez que ha ocurrido la ciclación, se forma un catión oxialilo. Como se discutió ampliamente anteriormente, el curso típico de este intermedio es la eliminación seguida de tautomerización del enolato . Sin embargo, estos dos pasos pueden ser interrumpidos por varios nucleófilos y electrófilos , respectivamente. Fredrick G. West, de la Universidad de Alberta, ha desarrollado ampliamente la captura de cationes oxialílicos y su revisión cubre el campo. [17] El catión oxialilo puede quedar atrapado con heteroátomos y nucleófilos de carbono y también puede sufrir cicloadiciones catiónicas.con varios socios atados. A continuación se muestra una reacción en cascada en la que la captura de cationes sucesivos genera un núcleo pentacíclico en un paso con diastereoselectividad completa . [18]

Cascada catiónica de ciclización de Nazarov

La captura de enolato con varios electrófilos es decididamente menos común. En un estudio, la ciclación de Nazarov se empareja con una reacción de Michael que usa un catalizador de iridio para iniciar la adición del conjugado nucleofílico del enolato al β-nitroestireno . En esta reacción en tándem, el catalizador de iridio es necesario para ambas conversiones: actúa como el ácido de Lewis en la ciclación de Nazarov y, en el siguiente paso, el grupo nitro del nitroestireno se coordina primero con el iridio en un intercambio de ligando con el átomo de oxígeno del éster de carbonilo antes del átomo de oxígeno real. La adición de Michael tiene lugar en la cara opuesta del grupo R.[19]

Ciclización en tándem de Nazarov y reacción de Michael

Variantes enantioselectivas

El desarrollo de una ciclación de Nazarov enantioselectiva es una adición deseable al repertorio de reacciones de ciclación de Nazarov. Con ese fin, se han desarrollado varias variaciones utilizando auxiliares quirales y catalizadores quirales . También se conocen ciclizaciones diastereoselectivas , en las que los estereocentros existentes dirigen la ciclización. Casi todos los intentos se basan en la idea de torquoselectividad ; la selección de una dirección para que los grupos de vinilo "roten" a su vez establece la estereoquímica como se muestra a continuación. [2]

Torquoselectividad en la ciclación de Nazarov

Las ciclaciones de Nazarov dirigidas por silicio pueden exhibir diastereoselectividad inducida de esta manera. En el siguiente ejemplo, el grupo sililo actúa para dirigir la ciclación evitando que el alqueno distante gire "hacia" él a través de una interacción estérica desfavorable . De esta forma, el silicio actúa como un auxiliar sin rastros . (El material de partida no es enantiopuro, pero la retención del exceso enantiomérico sugiere que el auxiliar dirige la ciclación). [2]

Silicio como auxiliar quiral para la ciclación de Nazarov

Los sustratos de alenilo de Tius pueden exhibir una transferencia de quiralidad axial a tetraédrica si se utilizan alenos enantiopuros. El siguiente ejemplo genera un diosfenpol quiral con un rendimiento del 64% y un exceso enantiomérico del 95% . [2]

Transferencia de quiralidad axial a tetraédrica en la ciclación de Nazarov de alenilvinilcetonas

Tius también ha desarrollado un auxiliar a base de alcanfor para alenos aquirales que se empleó en la primera síntesis asimétrica de roseofilina . El paso clave emplea una mezcla inusual de hexafluoro-2-propanol y trifluoroetanol como disolvente. [2] [20]

Síntesis de roseofilina mediante ciclación asimétrica de Nazarov

Varinder Aggarwal informó sobre el primer ácido de Lewis quiral promovido por la ciclación asimétrica de Nazarov y utilizó complejos de ligando de bisoxazolina de cobre (II) con hasta un 98% de ee. El exceso enantiomérico no se vio afectado por el uso de 50% en moles del complejo de cobre, pero el rendimiento disminuyó significativamente. [2]

Ciclación asimétrica de Nazarov mediada por ácido de Lewis

Reacciones relacionadas

Las extensiones de la ciclación de Nazarov generalmente también se incluyen bajo el mismo nombre. Por ejemplo, una cetona α-β, γ-δ insaturada puede sufrir una ciclación conrotatoria catiónica similar que se denomina típicamente reacción de ciclación iso-Nazarov . [21] A otras extensiones de este tipo se les han dado nombres similares, incluidas las ciclizaciones homo - Nazarov y las ciclizaciones vinílogas Nazarov. [22] [23]

Reacción Retro-Nazarov

Debido a que sobreestabilizan el catión pentadienilo, los sustituyentes donantes de electrones β a menudo impiden gravemente la ciclación de Nazarov. Partiendo de esto, se han informado varias aberturas de anillo electrocíclicas de β-alcoxiciclopentanos. Por lo general, se denominan reacciones de ciclación retro-Nazarov . [2]

Reacción Retro-Nazarov

Reacción de Imino-Nazarov

Los análogos de nitrógeno de la reacción de ciclación de Nazarov (conocidas como reacciones de ciclación imino-Nazarov ) tienen pocos casos; hay un ejemplo de una ciclación imino-Nazarov generalizada reportada (que se muestra a continuación), [24] y varias reacciones iso-imino-Nazarov en la literatura. [25] [26] Incluso estos tienden a sufrir de baja estereoselectividad, bajos rendimientos o alcance limitado. La dificultad proviene de la relativa sobreestabilización del catión pentadienilo por donación de electrones, lo que impide la ciclación. [27]

Ciclización de Imino-Nazarov

Ver también

  • Reacción de Pauson-Khand
  • Electrociclización
  • Ciclopentenona
  • Merrilactona A

Referencias

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  3. ↑ Santelli-Rouvier, C .; Santelli, M. (1983), "The Nazarov Cyclization", Synthesis , 1983 (6): 429–442, doi : 10.1055 / s-1983-30367
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  5. ^ Dinamarca, SE (1991), Paquette, LA (ed.), "El Nazarov y ciclizaciones catiónicas relacionadas", Comprehensive Organic Synthesis , Oxford: Pergamon Press, 5 : 751–784, doi : 10.1016 / b978-0-08- 052349-1.00138-4 , ISBN 9780080523491
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