Ingeniería de tejido neural
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La ingeniería de tejidos neurales es un subcampo específico de la ingeniería de tejidos . La ingeniería de tejidos neurales es principalmente una búsqueda de estrategias para eliminar la inflamación y la fibrosis tras la implantación de sustancias extrañas. A menudo, se implantan sustancias extrañas en forma de injertos y andamios para promover la regeneración nerviosa y reparar el daño causado a los nervios tanto del sistema nervioso central (SNC) como del sistema nervioso periférico (SNP) por una lesión.
Introducción
El sistema nervioso se divide en dos secciones: el SNC y el SNP. El SNC está formado por el cerebro y la médula espinal, mientras que el SNP está formado por nervios que se originan en el cerebro y la médula espinal e inervan el resto del cuerpo. [1]
La necesidad de ingeniería de tejido neural surge de la dificultad de las células nerviosas y los tejidos neurales para regenerarse por sí mismos después de que se ha producido el daño neural. El SNP tiene cierta regeneración de células neurales, pero limitada. Se ha descubierto que la neurogénesis de células madre adultas en el SNC se produce en el hipocampo , la zona subventricular (SVZ) y la médula espinal. [2] Las lesiones del SNC pueden ser causadas por derrames cerebrales , trastornos neurodegenerativos , traumatismos o encefalopatía . Algunos métodos que se están investigando actualmente para tratar las lesiones del SNC son: implantar células madre directamente en el lugar de la lesión, administrar morfógenos.al sitio de la lesión, o tejido neural en crecimiento in vitro con células madre neurales o progenitoras en un andamio 3D . [3] El uso propuesto de andamios fibrosos poliméricos electrohilados para sustratos de reparación neural se remonta al menos a 1986 en una solicitud NIH SBIR de Simon. [4] Para el SNP, un nervio amputado se puede reconectar y reinervar mediante injertos o guía del nervio existente a través de un canal. [1]
Las investigaciones recientes sobre la creación de córtex en miniatura, conocidas como corticopoyesis , y los modelos cerebrales, conocidos como organoides cerebrales , son técnicas que podrían promover el campo de la regeneración del tejido neural. Los progenitores corticales nativos en la corticopoyesis son tejidos neurales que podrían incrustarse eficazmente en el cerebro. [5] Los organoides cerebrales son células madre pluripotentes humanas tridimensionales desarrolladas en secciones de la corteza cerebral, lo que demuestra que existe la posibilidad de aislar y desarrollar ciertos tejidos neurales utilizando progenitores neurales. [6]
Otra situación que requiere la implantación de tejido extraño es el uso de electrodos de registro . Los implantes de electrodos crónicos son una herramienta que se utiliza en aplicaciones de investigación para registrar señales de regiones de la corteza cerebral . La investigación sobre la estimulación de las neuronas del SNP en pacientes con parálisis y prótesis podría ampliar el conocimiento de la reinervación del tejido neural tanto en el SNP como en el SNC. [7] Esta investigación es capaz de hacer que un aspecto difícil de la ingeniería del tejido neural, la inervación funcional del tejido neural, sea más manejable. [7]
SNC
Causas de la lesión del SNC
Hay tres causas principales de lesión del SNC: accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática (TBI) o complicaciones del desarrollo. Los accidentes cerebrovasculares se clasifican como hemorrágicos (cuando un vaso está dañado hasta el punto de sangrar hacia el cerebro) o isquémicos (cuando un coágulo bloquea el flujo sanguíneo a través del vaso en el cerebro). Cuando se produce una hemorragia, la sangre se filtra en el tejido circundante, lo que provoca la muerte del tejido, mientras que las hemorragias isquémicas provocan una falta de flujo sanguíneo a ciertos tejidos. La lesión cerebral traumática es causada por fuerzas externas que impactan el cráneo o la médula espinal. Los problemas con el desarrollo del SNC dan como resultado un crecimiento tisular anormal durante el desarrollo, lo que disminuye la función del SNC. [3]
Tratamientos e investigación del SNC
Implantación de células madre en el sitio de la lesión.
Un método para tratar la lesión del SNC implica cultivar células madre in vitro e implantar las células madre no dirigidas en el sitio de la lesión cerebral. La implantación de células madre directamente en el sitio de la lesión previene la formación de cicatrices gliales y promueve la neurogénesis que se origina en el paciente, pero también corre el riesgo de desarrollo de tumores, inflamación y migración de las células madre fuera del lugar de la lesión. Tumorigénesispuede ocurrir debido a la naturaleza incontrolada de la diferenciación de las células madre, la inflamación puede ocurrir debido al rechazo de las células implantadas por las células huésped, y la naturaleza altamente migratoria de las células madre da como resultado que las células se alejen del sitio de la lesión, por lo que no tienen el efecto deseado en el sitio de la lesión. Otras preocupaciones de la ingeniería de tejidos neurales incluyen el establecimiento de fuentes seguras de células madre y la obtención de resultados reproducibles de un tratamiento a otro. [3]
Alternativamente, estas células madre pueden actuar como portadoras de otras terapias, aunque no se han confirmado los efectos positivos del uso de células madre como mecanismo de administración. El suministro directo de células madre tiene un efecto beneficioso aumentado si se dirigen a células neuronales in vitro . De esta forma, se reducen los riesgos asociados con las células madre no dirigidas; Además, las lesiones que no tienen un límite específico podrían tratarse de manera eficiente. [3]
Entrega de moléculas al sitio de la lesión.
Las moléculas que promueven la regeneración del tejido neural, incluidos fármacos , factores de crecimiento conocidos como morfógenos y miARN , también pueden introducirse directamente en el sitio de la lesión del tejido del SNC dañado. Se ha observado neurogénesis en animales que se tratan con psicofármacos mediante la inhibición de la recaptación de serotonina y la inducción de la neurogénesis en el cerebro. Cuando las células madre se están diferenciando, las células secretan morfógenos como factores de crecimiento para promover un desarrollo saludable. Estos morfógenos ayudan a mantener la homeostasis y las vías de señalización neural., y pueden introducirse en el lugar de la lesión para promover el crecimiento de los tejidos lesionados. Actualmente, la administración de morfógenos tiene beneficios mínimos debido a las interacciones que tienen los morfógenos con el tejido lesionado. Los morfógenos que no son innatos en el cuerpo tienen un efecto limitado sobre el tejido lesionado debido al tamaño físico y su movilidad limitada dentro del tejido del SNC. Para ser un tratamiento eficaz, los morfógenos deben estar presentes en el sitio de la lesión en una concentración específica y constante. También se ha demostrado que el miARN afecta la neurogénesis al dirigir la diferenciación de células neurales indiferenciadas. [3]
Implantación de tejido neural desarrollado in vitro
Un tercer método para tratar las lesiones del SNC es crear artificialmente tejido fuera del cuerpo para implantarlo en el lugar de la lesión. Este método podría tratar lesiones que consisten en cavidades grandes, donde es necesario reemplazar y regenerar grandes cantidades de tejido neural. El tejido neural se cultiva in vitro con células madre o progenitoras neurales en un andamio 3D , formando cuerpos embrioides ( EB ). Estos EB consisten en una esfera de células madre, donde las células internas son células neurales indiferenciadas y las células circundantes están cada vez más diferenciadas. Los andamios 3D se utilizan para trasplantar tejido al sitio de la lesión y para crear la interfaz adecuada entre el tejido artificial y el cerebral. Los andamios deben ser:biocompatible , biodegradable , apto para el sitio de la lesión, similar al tejido existente en elasticidad y rigidez, y apoya el crecimiento de células y tejidos. La combinación del uso de células madre dirigidas y andamios para apoyar las células y tejidos neurales aumenta la supervivencia de las células madre en el sitio de la lesión, aumentando la eficacia del tratamiento. [3]
Hay 6 tipos diferentes de andamios que se están investigando para usar en este método para tratar la lesión del tejido neural:
- Los hidrogeles líquidos son cadenas poliméricas hidrófobas reticuladas y las células madre neurales se cultivan en la superficie del gel o se integran en el gel durante la reticulación de las cadenas poliméricas. El principal inconveniente de los hidrogeles líquidos es que existe una protección limitada de las células que se trasplantan.
- Los andamios de soporte están hechos de estructuras sólidas en forma de cuentas o microporosas y pueden actuar como portadores de las células trasplantadas o de los factores de crecimiento que secretan las células madre cuando se están diferenciando. Las células se adhieren a la superficie de la matriz en capas 2D. Los andamios de apoyo se trasplantan fácilmente al sitio de la lesión cerebral debido al tamaño del andamio. Proporcionan una matriz que promueve la adhesión y agregación celular, lo que aumenta el cultivo de células sanas.
- Andamios Alineación de pueden ser a base de seda , polisacárido basado en, o en base a otros materiales tales como un hidrogel rico en colágeno. Estos geles ahora se mejoran con micropatrones en la superficie para promover las excrecencias neuronales. Estos andamios se utilizan principalmente para la regeneración que debe ocurrir en una orientación específica, como en las lesiones de la médula espinal.
- Los andamios integradores se utilizan principalmente para proteger las células trasplantadas de las fuerzas mecánicas a las que están expuestas en el proceso de implantación en el lugar de la lesión. Estos andamios también reducen la probabilidad de que las células inflamatorias ubicadas en el sitio de la lesión migren al andamio con las células madre. Se ha observado que los vasos sanguíneos crecen a través del andamio, por lo que el andamio y las células se integran en el tejido del huésped.
- Una combinación de andamios diseñados presenta una opción para un andamio 3D que puede tener tanto los patrones necesarios para la adhesión celular como la flexibilidad para adaptarse al entorno en constante cambio en el sitio de la lesión. Los andamios ECM descelularizados son una opción para los andamios porque imitan más de cerca el tejido nativo, pero estos andamios solo se pueden recolectar actualmente de amputaciones y cadáveres. [3]
Estos andamios 3D se pueden fabricar usando técnicas de lixiviación de partículas , espuma de gas , unión de fibras , fundición con disolvente o técnicas de electrohilado ; cada técnica crea un andamio con propiedades diferentes a las otras técnicas. [8]
Se ha demostrado que el éxito de la incorporación de armazones 3D en el SNC depende de la etapa en la que se han diferenciado las células. Las etapas posteriores proporcionan una implantación más eficiente, mientras que las células en etapas anteriores deben estar expuestas a factores que obligan a las células a diferenciarse y, por lo tanto, responden adecuadamente a las señales que las células recibirán en el sitio de la lesión del SNC. [9] El factor neurotrófico derivado del cerebro es un cofactor potencial para promover la activación funcional de neuronas derivadas de células madre embrionarias en los sitios de lesión del SNC. [10]
PNS
Causas de la lesión del SNP
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El traumatismo del SNP puede causar daños tan graves como la ruptura del nervio, dividiendo el nervio en una sección proximal y distal . El nervio distal se degenera con el tiempo debido a la inactividad, mientras que el extremo proximal se hincha con el tiempo. El extremo distal no se degenera de inmediato y la hinchazón del extremo proximal no lo vuelve inoperante, por lo que se están investigando métodos para restablecer la conexión entre los dos extremos del nervio. [1]
Tratamientos e investigación de SNP
Reconexión quirúrgica
Un método para tratar la lesión del SNP es la reconexión quirúrgica del nervio cortado tomando los dos extremos del nervio y suturándolos. Al suturar los nervios, los fascículos del nervio se vuelven a conectar, uniendo el nervio nuevamente. Aunque este método funciona para cortes que crean un pequeño espacio entre los extremos del nervio proximal y distal , este método no funciona en espacios de distancias mayores debido a la tensión que se debe poner en las terminaciones nerviosas. Esta tensión da como resultado la degeneración del nervio y, por lo tanto, el nervio no puede regenerarse y formar una conexión neuronal funcional. [1]
Injertos de tejido
Los injertos de tejido utilizan nervios u otros materiales para unir los dos extremos del nervio cortado. Hay tres categorías de injertos de tejido: injertos de tejido autólogo, injertos de tejido no autólogo e injertos acelulares.
Los injertos de tejido autólogo trasplantan nervios de una parte diferente del cuerpo del paciente para llenar el espacio entre los extremos del nervio lesionado. Estos nervios son típicamente nervios cutáneos , pero también se han investigado otros nervios con resultados alentadores. Estos injertos de nervio autólogo son el estándar de oro actual para el injerto de nervio de SNP debido a la naturaleza altamente biocompatible del injerto de nervio autólogo, pero existen problemas relacionados con la extracción del nervio de los propios pacientes y la posibilidad de almacenar una gran cantidad de injertos autólogos para el futuro. utilizar.
Los injertos no autólogos y acelulares (incluidos los materiales basados en ECM ) son tejidos que no provienen del paciente, sino que se pueden recolectar de cadáveres (conocido como tejido alogénico ) o de animales (conocido como tejido xenogénico ). Si bien estos tejidos tienen una ventaja sobre los injertos de tejido autólogos porque no es necesario extraer el tejido del paciente, surge la dificultad con el potencial de transmisión de enfermedades y, por lo tanto, problemas inmunogénicos . Actualmente se están investigando métodos para eliminar las células inmunogénicas, dejando así solo los componentes ECM del tejido, para aumentar la eficacia de los injertos de tejido no autólogos. [1]
Guia
Los métodos de guía de la regeneración del SNP utilizan canales de guía nerviosos para ayudar a que los axones vuelvan a crecer a lo largo del camino correcto y pueden dirigir los factores de crecimiento secretados por ambos extremos del nervio para promover el crecimiento y la reconexión. Los métodos de guía reducen la cicatrización de los nervios, aumentando la funcionalidad de los nervios para transmitir potenciales de acción después de la reconexión. Se utilizan dos tipos de materiales en los métodos de orientación de la regeneración de SNP: materiales de base natural y materiales sintéticos.
Los materiales de base natural son andamios modificados que se derivan de componentes ECM y glicosaminoglicanos . Laminina , colágeno y fibronectina , que son todos componentes de ECM , guían el desarrollo axonal y promueven la estimulación y la actividad neural. Otras moléculas que tienen el potencial de promover la reparación nerviosa son: ácido hialurónico , fibrinógeno , geles de fibrina, andamios de péptidos autoensamblantes , alginato , agarosa y quitosano .
Los materiales sintéticos también proporcionan otro método para la regeneración de tejidos en el que se pueden controlar las propiedades químicas y físicas del injerto. Dado que las propiedades de un material pueden especificarse para la situación en la que se utiliza, los materiales sintéticos son una opción atractiva para la regeneración de SNP. El uso de materiales sintéticos conlleva ciertas preocupaciones, tales como: fácil formación del material de injerto en las dimensiones necesarias, biodegradable, esterilizable, resistente al desgarro, fácil de operar, bajo riesgo de infección y baja respuesta inflamatoria debido al material. El material también debe mantener el canal durante la regeneración nerviosa. Actualmente, los materiales más comúnmente investigados se centran principalmente en poliésteres , pero poliuretano biodegradable , otrosTambién se están investigando polímeros y vidrio biodegradable . Otras posibilidades para los materiales sintéticos son los polímeros conductores y los polímeros biológicamente modificados para promover el crecimiento de los axones celulares y mantener el canal del axón. [1]
Dificultad de investigación
Debido a que hay tantos factores que contribuyen al éxito o al fracaso de la ingeniería del tejido neural, surgen muchas dificultades al usar la ingeniería del tejido neural para tratar lesiones del SNC y del SNP. Primero, la terapia debe administrarse en el sitio de la lesión. Esto significa que se debe acceder al sitio de la lesión mediante cirugía o administración de medicamentos. Ambos métodos tienen riesgos y dificultades inherentes en sí mismos, lo que agrava los problemas asociados con los tratamientos. Una segunda preocupación es mantener la terapia en el sitio de la lesión. Las células madre tienen una tendencia a migrar fuera del sitio de la lesión a otras secciones del cerebro, por lo que la terapia no es tan efectiva como podría ser cuando las células permanecen en el sitio de la lesión. Adicionalmente,la entrega de células madre y otros morfógenos al sitio de la lesión puede causar más daño que bien si inducen tumorigénesis, inflamación u otros efectos imprevistos. Finalmente, los hallazgos en los laboratorios pueden no traducirse en tratamientos clínicos prácticos. Los tratamientos que tienen éxito en un laboratorio, o incluso un modelo animal de la lesión, pueden no ser efectivos en un paciente humano.[11]
Investigación relacionada
Modelado del desarrollo del tejido cerebral in vitro
Dos modelos para el desarrollo del tejido cerebral son los organoides cerebrales y la corticopoyesis . Estos modelos proporcionan un modelo "in vitro" para el desarrollo normal del cerebro, [6] pero pueden manipularse para representar defectos neuronales. Por lo tanto, los investigadores pueden estudiar los mecanismos detrás del desarrollo sano y defectuoso utilizando estos modelos. [6] Estos tejidos pueden fabricarse con células madre embrionarias de ratón (ESC) o ESC humanas. Los ESC de ratón se cultivan en una proteína llamada inhibidor de Sonic Hedgehog para promover el desarrollo del prosencéfalo dorsal y estudiar el destino cortical. [5] Se ha demostrado que este método produce capas axonales que imitan una amplia gama decapas corticales . [12] Los tejidos derivados de ESC humanos utilizan células madre pluripotentes para formar tejidos en el andamio, formando EB humanos. Estos tejidos derivados de ESC humanos se forman cultivando EB pluripotentes humanos en un biorreactor giratorio . [6]
Reinervación dirigida
La reinervación dirigida es un método para renervar las conexiones neuronales en el SNC y el SNP, específicamente en pacientes paralizados y amputados que utilizan prótesis. Actualmente, se están investigando dispositivos que captan y registran las señales eléctricas que se propagan a través de las neuronas en respuesta a la intención de una persona de moverse. Esta investigación podría arrojar luz sobre cómo renervar las conexiones neuronales entre los nervios del SNP cortados y las conexiones entre los andamios 3D trasplantados en el SNC. [7]
Referencias
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- Ingeniería biológica
- Neurología
- Sistema nervioso
