Neurofilamento

Los neurofilamentos ( NF ) se clasifican como filamentos intermedios de tipo IV que se encuentran en el citoplasma de las neuronas . Son polímeros de proteínas que miden 10 nm de diámetro y muchos micrómetros de longitud. ^[1] Junto con los microtúbulos (~ 25 nm) y los microfilamentos (7 nm), forman el citoesqueleto neuronal . Se cree que funcionan principalmente para proporcionar soporte estructural a los axones y para regular el diámetro de los axones, lo que influye en la velocidad de conducción nerviosa.. Las proteínas que forman los neurofilamentos son miembros de la familia de proteínas del filamento intermedio, que se divide en seis tipos según su organización genética y estructura proteica. Los tipos I y II son las queratinas que se expresan en epitelios. El tipo III contiene las proteínas vimentina , desmina , periferina y proteína ácida fibrilar glial (GFAP). El tipo IV consta de las proteínas de neurofilamento L, M, H e internexina . El tipo V está formado por las láminas nucleares y el tipo VI por la proteína nestina . Todos los genes del filamento intermedio de tipo IV comparten dos intrones únicos no se encuentra en otras secuencias de genes de filamentos intermedios, lo que sugiere un origen evolutivo común de un gen primitivo de tipo IV.

Cualquier filamento proteico que se extiende en el citoplasma de una célula nerviosa también se denomina neurofibrilla . ^[2] Este nombre se utiliza en los ovillos neurofibrilares de algunas enfermedades neurodegenerativas .

Proteínas de neurofilamento

La composición de proteínas de los neurofilamentos varía ampliamente entre diferentes filos de animales. La mayor parte se conoce sobre los neurofilamentos de mamíferos. Históricamente, se pensó originalmente que los neurofilamentos de mamíferos estaban compuestos de solo tres proteínas llamadas proteína de neurofilamento L (bajo peso molecular; NFL ), M (peso molecular medio; NFM ) y H (alto peso molecular; NFH ). Estas proteínas se descubrieron a partir de estudios de transporte axonal y, a menudo, se las denomina "triplete de neurofilamentos". ^[3] Sin embargo, ahora está claro que los neurofilamentos también contienen la proteína internexina ^[4] y que los neurofilamentos del sistema nervioso periférico también pueden contener la proteína periferina. ^[5](esto es diferente de la periferina 2 que se expresa en la retina ). Por tanto, los neurofilamentos de mamíferos son heteropolímeros de hasta cinco proteínas diferentes: NfL, NfM, NfH, internexina-alfa y periferina. Las cinco proteínas de neurofilamentos pueden ensamblarse en diferentes combinaciones en diferentes tipos de células nerviosas y en diferentes etapas de desarrollo. La composición precisa de los neurofilamentos en cualquier célula nerviosa depende de los niveles de expresión relativa de las proteínas del neurofilamento en la célula en ese momento. Por ejemplo, la expresión de NfH es baja en las neuronas en desarrollo y aumenta después del nacimiento en las neuronas con axones mielinizados. ^[6] En el sistema nervioso adulto, los neurofilamentos de los axones amielínicos pequeños contienen más periferina y menos NfH, mientras que los neurofilamentos de los axones mielinizados grandes contienen más NfH y menos periferina. La subunidad del filamento intermedio de tipo III, vimentina , se expresa en neuronas en desarrollo y unas pocas neuronas muy inusuales en el adulto en asociación con proteínas de tipo IV, como las neuronas horizontales de la retina .

Proteínas de la subunidad del neurofilamento humano
Proteína	Aminoácidos	Secuencia de referencia NCBI	Masa molecular prevista	Masa molecular aparente (SDS-PAGE)
Periférico	470	NP_006253.2	53,7 kDa	~ 56 kDa
Internexina	499	NP_116116.1	55,4 kDa	~ 66 kDa
Proteína L de neurofilamento	543	NP_006149.2	61,5 kDa	~ 70 kDa
Proteína M de neurofilamento	916	NP_005373.2	102,5 kDa	~ 160 kDa
Proteína H de neurofilamento	1020	NP_066554.2	111,9 kDA	~ 200 kDa

Las proteínas triplete se nombran en función de su tamaño relativo (bajo, medio, alto). La masa molecular aparente de cada proteína determinada por SDS-PAGE es mayor que la masa predicha a partir de la secuencia de aminoácidos. Esto se debe a la migración electroforética anómala de estas proteínas y es particularmente extremo para las proteínas de neurofilamento M y H debido a su alto contenido de aminoácidos cargados y fosforilación extensa. Las tres proteínas del triplete de neurofilamentos contienen largos tramos de secuencia de polipéptidos ricos en ácido glutámico y residuos de lisina , y NfM y especialmente NfH también contienen múltiples serinas repetidas en tándem.sitios de fosforilación. Casi todos estos sitios contienen el péptido lisina-serina-prolina (KSP), y la fosforilación se encuentra normalmente en neurofilamentos axonales y no dendríticos. La NfM humana tiene 13 de estos sitios KSP, mientras que la NF-H humana se expresa a partir de dos alelos, uno de los cuales produce 44 y el otro 45 repeticiones KSP.

Montaje y estructura del neurofilamento

Células de cerebro de rata cultivadas en cultivo de tejidos y teñidas de verde con un anticuerpo contra la subunidad de neurofilamento NF-L, que revela una neurona grande. El cultivo se tiñó de rojo para la alfa-internexina, que en este cultivo se encuentra en las células madre neuronales que rodean la neurona grande. Imagen cortesía de EnCor Biotechnology Inc.

Al igual que otras proteínas de filamentos intermedios, todas las proteínas de neurofilamento comparten una región alfa helicoidal central común , conocida como dominio de barra debido a su estructura terciaria en forma de barra, flanqueada por dominios amino terminales y carboxi terminales que están en gran parte desestructurados. Los dominios de los bastones de dos proteínas de neurofilamentos se dimerizan para formar una espiral alfa helicoidal.. Dos dímeros se asocian de manera antiparalela escalonada para formar un tetrámero. Se cree que este tetrámero es la subunidad básica (es decir, el bloque de construcción) del neurofilamento. Las subunidades de tetramero se asocian de lado a lado para formar filamentos de longitud unitaria, que luego se templan de extremo a extremo para formar el polímero de neurofilamento maduro, pero se desconoce la organización precisa de estas subunidades dentro del polímero, en gran parte debido a la proteína heterogénea. composición y la incapacidad de cristalizar neurofilamentos o proteínas de neurofilamentos. Los modelos estructurales generalmente asumen ocho tetrámeros (32 polipéptidos de neurofilamentos) en una sección transversal de filamentos, pero las mediciones de la densidad de masa lineal sugieren que esto puede variar.

Los dominios amino terminales de las proteínas del neurofilamento contienen numerosos sitios de fosforilación y parecen ser importantes para las interacciones de las subunidades durante el ensamblaje del filamento. Los dominios carboxi terminales parecen ser dominios intrínsecamente desordenados que carecen de hélice alfa o hoja beta. Los diferentes tamaños de las proteínas del neurofilamento se deben en gran medida a las diferencias en la longitud de los dominios carboxi terminales. Estos dominios son ricos en residuos de aminoácidos ácidos y básicos. Los dominios carboxi terminales de NFM y NFH son los más largos y se modifican ampliamente por modificaciones postraduccionales como la fosforilación y la glicosilación.en vivo. Se proyectan radialmente desde la columna vertebral del filamento para formar un borde de cepillo denso de dominios altamente cargados y desestructurados análogos a las cerdas de un cepillo de botella. Se ha propuesto que estos dominios de agitación entrópica definen una zona de exclusión alrededor de cada filamento, espaciando efectivamente los filamentos de sus vecinos. De esta manera, las proyecciones carboxi terminales maximizan las propiedades de llenado de espacio de los polímeros de neurofilamentos. Por microscopía electrónica, estos dominios aparecen como proyecciones llamadas brazos laterales que parecen entrar en contacto con los filamentos vecinos.

Tinción de anticuerpo contra neurofilamento (verde) y Ki 67 (rojo) en un embrión de ratón 12,5 días después de la fertilización . Las células que expresan neurofilamentos se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal que se muestran en verde, mientras que las células en proliferación se encuentran en la zona ventricular en el tubo neural y son de color rojo.

Función de neurofilamento

Micrografía de materia blanca (fondo de la imagen) y el asta anterior de la médula espinal que muestra las neuronas motoras con chromatolysis central de .Neurofilament immunostain .

Los neurofilamentos se encuentran en neuronas de vertebrados en concentraciones especialmente altas en los axones, donde todos están alineados en paralelo a lo largo del eje largo del axón formando una matriz que se superpone continuamente. Se ha propuesto que funcionan como estructuras que llenan el espacio y aumentan el diámetro axonal. Su contribución al diámetro del axón está determinada por el número de neurofilamentos en el axón y su densidad de empaquetamiento. Se cree que el número de neurofilamentos en el axón está determinado por la expresión del gen de neurofilamentos ^[7].y transporte axonal. La densidad de empaquetamiento de los filamentos está determinada por sus brazos laterales que definen el espacio entre los filamentos vecinos. Se cree que la fosforilación de los brazos laterales aumenta su extensibilidad, aumentando el espacio entre los filamentos vecinos ^[8] mediante la unión de cationes divalentes entre los brazos laterales de los filamentos adyacentes ^[9]^[10]

Al principio del desarrollo, los axones son procesos estrechos que contienen relativamente pocos neurofilamentos. Los axones mielinizados acumulan más neurofilamentos, lo que impulsa la expansión de su calibre. Una vez que un axón ha crecido y se ha conectado con su célula objetivo , el diámetro del axón puede aumentar hasta cinco veces. ^[11] Esto se debe a un aumento en la cantidad de neurofilamentos exportados desde el cuerpo de las células nerviosas, así como a una desaceleración de su velocidad de transporte. En los axones mielinizados maduros, los neurofilamentos pueden ser la estructura citoplasmática más abundante y pueden ocupar la mayor parte del área de la sección transversal axonal. Por ejemplo, un axón mielinizado grande puede contener miles de neurofilamentos en una sección transversal.

Transporte de neurofilamentos

Además de su papel estructural en los axones, los neurofilamentos también son cargas de transporte axonal . ^[3] La mayoría de las proteínas de neurofilamentos en los axones se sintetizan en el cuerpo de las células nerviosas, donde se ensamblan rápidamente en polímeros de neurofilamentos en aproximadamente 30 minutos. ^[12] Estos polímeros de neurofilamentos ensamblados se transportan a lo largo del axón en pistas de microtúbulos impulsadas por proteínas motoras de microtúbulos . ^[13] Los filamentos se mueven bidireccionalmente, es decir, tanto hacia la punta del axón (anterógrado) como hacia el cuerpo celular (retrógrado), pero la dirección de la red es anterógrada. Los filamentos se mueven a velocidades de hasta 8 µm / s en escalas de tiempo cortas (segundos o minutos), con velocidades promedio de aproximadamente 1 µm / s. ^[14] Sin embargo, la velocidad promedio en escalas de tiempo más largas (horas o días) es lenta porque los movimientos son muy poco frecuentes y consisten en breves sprints interrumpidos por largas pausas. ^[15]^[16] Así, en escalas de tiempo prolongado, los neurofilamentos se mueven en el componente lento del transporte axonal.

Aplicaciones clínicas y de investigación

Se han desarrollado numerosos anticuerpos específicos para proteínas de neurofilamentos y están disponibles comercialmente. Estos anticuerpos pueden usarse para detectar proteínas de neurofilamentos en células y tejidos usando microscopía de inmunofluorescencia o inmunohistoquímica . Dichos anticuerpos se utilizan ampliamente para identificar neuronas y sus procesos en cortes histológicos y en cultivo de tejidos . La proteína de filamento intermedio de tipo VI Nestin se expresa en neuronas en desarrollo y glía. La Nestina se considera un marcador de células madre neuronales y la presencia de esta proteína se usa ampliamente para definir la neurogénesis . Esta proteína se pierde a medida que avanza el desarrollo.

Los anticuerpos de neurofilamento también se utilizan comúnmente en neuropatología diagnóstica . La tinción con estos anticuerpos puede distinguir neuronas (positivas para proteínas de neurofilamentos) de glia (negativas para proteínas de neurofilamentos).

También existe un interés clínico considerable en el uso de proteínas de neurofilamentos como biomarcadores de daño axonal en enfermedades que afectan al sistema nervioso central ^[17]^[18] Cuando las neuronas o axones se degeneran, las proteínas de neurofilamentos se liberan a la sangre o al líquido cefalorraquídeo. Por tanto, los inmunoensayos de proteínas de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo y el plasma pueden servir como indicadores de daño axonal en trastornos neurológicos. ^[19] NfL es un marcador útil para el seguimiento de enfermedades en la esclerosis lateral amiotrófica , ^[20] esclerosis múltiple , ^[21] y más recientemente en la enfermedad de Huntington . ^[22]También se ha evaluado como un marcador pronóstico del resultado funcional después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo ^[23].

Los ratones mutantes con anomalías de neurofilamentos tienen fenotipos que se asemejan a la esclerosis lateral amiotrófica . ^[24]

Ver también

Tinción de Bielschowsky

Referencias

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