En la síntesis enantioselectiva , un efecto no lineal se refiere a un proceso en el que la enantiopuridad del catalizador o auxiliar quiral no se corresponde con la enantiopuridad del producto producido. Por ejemplo: se esperaría que un catalizador racémico convierta un sustrato proquiral en un producto racémico (un efecto lineal), pero este no es siempre el caso y en su lugar se puede producir un producto enriquecido quiralmente (un efecto no lineal). [1] [2]
Esto se puede expresar matemáticamente , como se muestra en la Ecuación 1. La estereoselección que es mayor o menor que el exceso enantiomérico del catalizador se considera un comportamiento no ideal. En el comportamiento no ideal, esta desviación de la linealidad se describe como el efecto no lineal , NLE . [3]
Para una reacción asimétrica ideal , el producto ee puede describirse como el producto de ee max multiplicado por el catalizador ee . Este no es el caso de las reacciones que presentan NLE. [4]
Los efectos no lineales surgen a menudo en reacciones con una composición de catalizador escalemico. [3] Como observaron por primera vez Wynberg y Feringa en 1976, diferentes enantiómeros de los catalizadores quirales forman complejos heteroquirales, más específicamente agregados de orden alto o formas diméricas del catalizador. [5] Estos complejos heteroquirales influyen en la estereoinducción eficaz de un catalizador escalemico. Otras fuentes de efectos no lineales incluyen la autocatálisis, el proceso en el que la reacción se cataliza a sí misma. [6] Las definiciones generales y los modelos matemáticos son clave para comprender los efectos no lineales y su aplicación a reacciones químicas específicas. En las últimas dos décadas, el estudio de los efectos no lineales ha demostrado dilucidar el mecanismo de reacción y orientar las aplicaciones sintéticas.
Tipos de efectos no lineales
Efecto no lineal positivo, (+) - NLE
Un efecto no lineal positivo , (+) - NLE , está presente en una reacción asimétrica que demuestra un producto ee ( producto ee ) más alto que el predicho por una situación lineal ideal (Figura 1). [4] A menudo se lo conoce como amplificación asimétrica , un término acuñado por Oguni y sus colaboradores. [4] Un ejemplo de un efecto no lineal positivo se observa en el caso de la epoxidación de Sharpless con el sustrato geraniol . [7] En todos los casos de reactividad química que exhibe (+) - NLE, existe una compensación innata entre la velocidad de reacción general y la enantioselectividad. La velocidad general es más lenta y la enantioselectividad es mayor en relación con una reacción de comportamiento lineal.
Efecto no lineal negativo, (-) - NLE
Conocido como agotamiento asimétrico , se presenta un efecto no lineal negativo cuando el producto ee es menor que el predicho por una situación lineal ideal. [3] En contraste con un (+) - NLE, un (-) - NLE da como resultado una velocidad de reacción general más rápida y una disminución de la enantioselectividad. Sintéticamente, un efecto (-) - NLE podría ser beneficioso con un ensayo razonable para separar los enantiómeros del producto y es necesario un alto rendimiento. Se ha informado de un ejemplo interesante de un efecto (-) - NLE en oxidaciones asimétricas de sulfuro . [8]
Modelado de efectos no lineales
En 1986, Henri B. Kagan y sus colaboradores observaron una serie de reacciones conocidas que siguieron a un comportamiento no ideal. Se adaptó un factor de corrección, f , a la Ecuación 1 para ajustar el comportamiento cinético de las reacciones con NLE (Ecuación 2). [3]
Ecuación 2: una ecuación matemática general que describe el comportamiento no lineal [9]
Desafortunadamente, la Ecuación 2 es demasiado general para aplicarla a reacciones químicas específicas. Debido a esto, Kagan y sus colaboradores también desarrollaron modelos matemáticos simplificados para describir el comportamiento de los catalizadores que conducen a efectos no lineales. [3] Estos modelos involucran especies genéricas ML n , basadas en un metal (M) unido a un número n de ligandos enantioméricos (L). El tipo de modelo ML n varía entre reacciones asimétricas, según la bondad del ajuste con los datos de reacción. Con un modelo preciso, NLE puede dilucidar los detalles mecánicos de una reacción catalítica enantioselectiva. [8]
Modelo ML 2
Descripción general
El modelo más simple para describir un efecto no lineal, el ML 2 modelo implica un sistema de metal (M) con dos ligandos quirales, L R y L S . Además de la reacción catalizada de interés, el modelo da cuenta de un equilibrio de estado estacionario entre los complejos catalíticos unidos y no unidos. [3] Hay tres posibles complejos catalíticos en equilibrio (ML S L R , ML S L S , ML R L R ). Los dos complejos enantioméricamente puros (ML S L S , ML R L R ) se denominan complejos homoquirales . [3] El posible complejo heteroquiral , ML R L S , a menudo se denomina mesocomplejo. [3]
La constante de equilibrio que describe este equilibrio, K, es presumiblemente independiente de la reacción química catalítica. En el modelo de Kagan, K está determinado por la cantidad de agregación presente en el entorno químico. Se considera que AK = 4 es el estado en el que hay una distribución estadística de ligandos para cada complejo metálico. [3] En otras palabras, no existe ninguna desventaja o ventaja termodinámica para la formación de complejos heteroquirales en K = 4. [4]
Obedeciendo la misma ley de velocidad cinética , cada uno de los tres complejos catalíticos cataliza la reacción deseada para formar el producto. [8] Como enantiómeros entre sí, los complejos homoquirales catalizan la reacción a la misma velocidad, aunque se induce una configuración absoluta opuesta del producto (es decir, r RR = r SS ). El complejo heteroquiral, sin embargo, forma un producto racémico a una constante de velocidad diferente (es decir, r RS ). [9]
Modelo matemático para el ML 2 Modelo
Para describir el modelo ML 2 en parámetros cuantitativos, Kagan y colaboradores describieron la siguiente fórmula:
En el factor de corrección, Kagan y colaboradores introdujeron dos nuevos parámetros ausentes en la Ecuación 1, β y g. [9] En general, estos parámetros representan la concentración y la actividad de tres complejos catalíticos entre sí. β representa la cantidad relativa del complejo heteroquiral (ML R L S ) como se muestra en la Ecuación 3. [3] Es importante reconocer que la constante de equilibrio K es independiente tanto de β como de g. [8] Como lo describe Donna Blackmond del Scripps Research Institute , "el parámetro K es una propiedad inherente de la mezcla de catalizador, independiente del catalizador ee . K también es independiente de la reacción catalítica en sí, y por lo tanto independiente del parámetro g. "
Ecuación 3: El factor de corrección, β, puede describirse como z, la concentración del complejo heteroquiral, dividida por xey, las concentraciones respectivas de la concentración del complejo divididas por xey, las concentraciones respectivas de los complejos homoquirales [3]
El parámetro g representa la reactividad del complejo heteroquiral con respecto a los complejos homoquirales. Como se muestra en la Ecuación 5, esto puede describirse en términos de constantes de velocidad. Dado que los complejos homoquirales reaccionan a velocidades idénticas, g puede describirse como la constante de velocidad correspondiente al complejo heteroquiral dividida por la constante de velocidad correspondiente a cualquiera de los complejos homoquirales.
Ecuación 4: El parámetro de corrección, g, se puede describir como la tasa de formación de producto con el catalizador heteroquiral ML R L S dividido por la tasa de formación de producto del complejo homoquiral (ML R L R o ML S L S ).
Interpretación de los resultados matemáticos del Modelo ML 2
- Si β = 0 o g = 1, la ecuación ML 2 se simplifica a la Ecuación 1. No hay ningún complejo de mesocatalizador presente o activo. Por lo tanto, las propiedades aditivas simples deberían aplicarse a tal escenario para establecer una relación lineal entre la enantioselectividad del producto y la enantiopuridad del catalizador quiral.
- Si el factor de corrección es mayor que uno, la reacción muestra una amplificación asimétrica , también conocida como efecto no lineal positivo. Bajo el modelo ML 2 , a (+) - NLE infiere un catalizador heteroquiral menos reactivo. En este caso, la constante de equilibrio K también aumenta a medida que aumenta el factor de corrección. Aunque la enantioselectividad del producto es relativamente alta en comparación con la enantiopuridad del catalizador quiral, esto tiene un costo de la velocidad de reacción general. Para lograr una amplificación asimétrica, debe haber una concentración relativamente grande del complejo heteroquiral. Además, este complejo heteroquiral debe tener una tasa de reactividad sustancialmente más lenta, r RS . Por lo tanto, las especies catalíticas reactivas deberían disminuir en concentración, lo que lleva a una velocidad de reacción global más lenta.
- Si el factor de corrección es menor que uno, la reacción muestra un agotamiento asimétrico, también conocido como efecto no lineal negativo. En este escenario, el catalizador heteroquiral es relativamente más reactivo que los complejos catalíticos homoquirales. En este caso, el (-) - NLE puede resultar en una formación de producto globalmente más rápida aunque menos selectiva.
iv. Cinética de reacción con el modelo ML 2 : luego de la publicación del modelo ML 2 de HB Kagan , la profesora Donna Blackmond de Scripps demostró cómo este modelo podría usarse para calcular también las tasas de reacción generales. Con estas velocidades de reacción relativas, Blackmond mostró cómo el modelo ML 2 podría usarse para formular predicciones cinéticas que luego podrían compararse con datos experimentales. La ecuación de tasa general, Ecuación 6, se muestra a continuación. [8]
Además de la bondad del ajuste al modelo, la información cinética sobre la reacción general puede validar aún más el mecanismo de reacción propuesto. Por ejemplo, un NLE positivo en ML 2 debería resultar en una velocidad de reacción global más baja. [8] Al resolver la velocidad de reacción de la Ecuación 6, se puede confirmar si ese es el caso.
Modelo M * L 2
Descripción general
Similar al modelo ML 2 , este sistema modificado involucra ligandos quirales que se unen a un centro metálico (M) para crear un nuevo centro de quiralidad. [4] Hay cuatro pares de complejos quirales enantioméricos en el modelo M * L 2 , como se muestra en la Figura 5.
En este modelo, se puede hacer la aproximación de que los complejos diméricos se disocian irreversiblemente de la especie monomérica . En este caso, se aplican las mismas ecuaciones matemáticas al modelo ML * 2 que se aplicaron al modelo ML 2 .
Modelo ML 3
Descripción general
Un mayor nivel de modelado, el ML 3 modelo implica cuatro complejos catalíticos activos: ML R L R L R , ML S L S L S , ML R L R L S , ML S L S L R . A diferencia del modelo ML 2 , donde solo los dos complejos homoquirales reaccionaron para formar un producto enriquecido enantioméricamente, los cuatro complejos catalíticos reaccionan enantioselectivamente. Sin embargo, el mismo supuesto de estado estacionario se aplica al equilibrio entre los complejos catalíticos ligados y no ligados como en el modelo ML 2 más simple . Esta relación se muestra a continuación en la Figura 7.
Modelo matematico
Calcular el producto ee es considerablemente más desafiante que en el modelo ML 2 simple . Cada uno de los dos complejos catalíticos heteroquirales debería reaccionar a la misma velocidad. Los complejos catalíticos homoquirales, similares al caso ML 2 , también deberían reaccionar a la misma velocidad. Como tal, el parámetro de corrección g todavía se calcula como la tasa del complejo catalítico heteroquiral dividida por la tasa del complejo catalítico homoquiral. Sin embargo, dado que los complejos heteroquirales conducen a un producto enriquecido enantioméricamente, la ecuación general para calcular el producto ee se vuelve más difícil. En la Figura 8., se muestra la fórmula matemática para calcular la enantioselectividad.
Figura 8: La fórmula matemática que describe un sistema ML 3 . El producto ee se calcula multiplicando el ee max por el factor de corrección desarrollado por Kagan y colaboradores. [4]
Interpretación del modelo ML 3
En general, interpretar los valores de los parámetros de corrección de g para predecir efectos no lineales positivos y negativos es considerablemente más difícil. En el caso donde los complejos heteroquirales ML R L R L S y ML S L S L R son menos reactivos que los complejos homoquirales ML S L S L S y ML R L R L R , un comportamiento cinético similar al modelo ML 2 se observa (Figura 9). Sin embargo, se observa un comportamiento sustancialmente diferente en el caso de que los complejos heteroquirales sean más reactivos que los complejos homoquirales.
Efecto reservorio
Descripción general
A menudo descrito junto o en colaboración con el modelo ML 2 , el efecto de depósito describe el escenario en el que parte del ligando quiral se asigna a un grupo de complejos catalíticos heteroquirales inactivos fuera del ciclo catalítico. [4] Un grupo de catalizadores heteroquirales no reactivos, descritos con un grupo ee , desarrolla un equilibrio con los complejos homoquirales catalíticamente activos, descritos con un ee efectivo . [8] Dependiendo de la concentración del conjunto inactivo de catalizadores, se puede calcular la enantiopuridad de los complejos catalíticos activos. El resultado general del efecto reservorio es una amplificación asimétrica, también conocida como (+) - NLE. [3]
Origen del efecto reservorio
El conjunto de complejos catalíticos no reactivos, como se describe en el efecto de depósito, puede ser el resultado de varios factores. Uno de estos podría ser potencialmente un efecto de agregación entre los complejos catalíticos heteroquirales que tiene lugar antes del equilibrio de estado estacionario. [3]
Primeros ejemplos del efecto no lineal
Epoxidación sin agudeza del geraniol
En 1986, Kagan y sus colaboradores pudieron demostrar NLE con la epoxidación Sharpless de (E) -Geraniol (Figura 11). En condiciones de oxidación de Sharpless con Ti (Oi-Pr) 4 / (+) - DET / t-BuOOH, Kagan y sus colaboradores pudieron demostrar que había una correlación no lineal entre el producto ee y el ee del catalizador quiral, tartrato de dietilo (DET). [3] Como se puede ver en la Figura 11, se observó un producto ee mayor que el esperado. Según el modelo ML 2 , Kagan y sus colaboradores pudieron concluir que estaba presente un complejo DET heteroquiral menos reactivo. Por tanto, esto explicaría la amplificación asimétrica observada. Los datos de NLE también son consistentes con el mecanismo Sharpless de epoxidación asimétrica. [10]
Oxidación asimétrica de sulfuro
En 1994, Kagan y colaboradores informaron un NLE en la oxidación asimétrica de sulfuros. La bondad de ajuste de los datos de reacción coincidió con el modelo ML 4 . Esto implicaba que un titanio dimérico complejado con 4 ligandos DET era la especie catalítica activa. [3] En este caso, la velocidad de reacción sería significativamente más rápida en relación con la cinética de reacción ideal. La caída, como es el caso en todos los escenarios (-) - NLE, es que la enantioselectividad fue menor de lo esperado. [3] A continuación, en la Figura 12, se puede ver que la concavidad de los puntos de datos es muy indicativa de un (-) - NLE. [1]
Catálisis prebiótica y el efecto no lineal
En la química prebiótica , los sistemas autocatalíticos juegan una regla importante para comprender el origen de la quiralidad en la vida. [6] Una reacción autocatalítica, una reacción en la que el producto actúa como un catalizador por sí mismo, sirve como modelo para la homoquiralidad . La reacción asimétrica de Soai se conoce comúnmente como plausibilidad química para esta hipótesis prebiótica. En este sistema, se observa una amplificación asimétrica durante el proceso de catálisis autocatalítica. La profesora Donna Blackmond ha estudiado el NLE de esta reacción extensamente utilizando el modelo ML 2 de Kagan . A partir de este análisis matemático, Blackmond pudo concluir que un complejo homoquiral dimérico era el catalizador activo para promover la homoquiralidad de la reacción de Soai. [3] [6]
Notas
- ^ a b c Guillaneux, Denis; Zhao, Shu-Hai; Samuel, Odile; Rainford, David; Kagan, Henri B. (octubre de 1994). "Efectos no lineales en catálisis asimétrica". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 116 (21): 9430–9439. doi : 10.1021 / ja00100a004 .
- ^ Satyanarayana, Tummanapalli; Abraham, Susan; Kagan, Henri B. (5 de enero de 2009). "Efectos no lineales en catálisis asimétrica". Angewandte Chemie International Edition . 48 (3): 456–494. doi : 10.1002 / anie.200705241 . PMID 19115268 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Blackmond, Donna G. (diciembre de 1997). "Modelos matemáticos de efectos no lineales en catálisis asimétrica: nuevos conocimientos basados en el papel de la tasa de reacción". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 119 (52): 12934-12939. doi : 10.1021 / ja973049m .
- ^ a b c d e f g h yo Girard, Christian; Kagan, Henri B. (16 de noviembre de 1998). "Efectos no lineales en síntesis asimétrica y reacciones estereoselectivas: diez años de investigación" . Angewandte Chemie International Edition . 37 (21): 2922–2959. doi : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981116) 37:21 <2922 :: AID-ANIE2922> 3.0.CO; 2-1 . PMID 29711141 .
- ^ Wynberg, Hans; Feringa, Ben (enero de 1976). "Interacciones y reconocimiento enantiomérico" (PDF) . Tetraedro . 32 (22): 2831-2834. doi : 10.1016 / 0040-4020 (76) 80131-7 .
- ^ a b c Blackmond, DG (5 de abril de 2004). "Característica especial de catálisis asimétrica parte II: autocatálisis asimétrica y sus implicaciones para el origen de la homoquiralidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 101 (16): 5732–5736. Código Bibliográfico : 2004PNAS..101.5732B . doi : 10.1073 / pnas.0308363101 . PMC 395976 . PMID 15067112 .
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- ^ a b c d e f g h Blackmond, Donna G. (junio de 2000). "Aspectos cinéticos de efectos no lineales en catálisis asimétrica". Cuentas de Investigación Química . 33 (6): 402–411. doi : 10.1021 / ar990083s . PMID 10891058 .
- ^ a b c Kagan, Henri B. (2001). "Efectos no lineales en catálisis asimétrica: una cuenta personal" . Synlett . 2001 (Número especial): 0888–0899. doi : 10.1055 / s-2001-14660 .
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