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Este artículo trata sobre la predicción computacional de la estructura del ácido nucleico. Para conocer los métodos experimentales, consulte Determinación de la estructura de ácidos nucleicos .

La predicción de la estructura del ácido nucleico es un método computacional para determinar la estructura del ácido nucleico secundario y terciario a partir de su secuencia. La estructura secundaria se puede predecir a partir de una o varias secuencias de ácidos nucleicos. La estructura terciaria se puede predecir a partir de la secuencia o mediante un modelo comparativo (cuando se conoce la estructura de una secuencia homóloga).

El problema de predecir la estructura secundaria del ácido nucleico depende principalmente de las interacciones de apareamiento y apilamiento de bases ; muchas moléculas tienen varias estructuras tridimensionales posibles, por lo que la predicción de estas estructuras permanece fuera de alcance a menos que se observe una secuencia obvia y una similitud funcional con una clase conocida de moléculas de ácido nucleico, como el ARN de transferencia (ARNt) o el microARN (miARN). Muchos métodos de predicción de estructuras secundarias se basan en variaciones de programación dinámica y, por lo tanto, no pueden identificar de manera eficiente los pseudonudos .

Si bien los métodos son similares, existen ligeras diferencias en los enfoques para la predicción de la estructura del ARN y del ADN. In vivo , es más probable que las estructuras de ADN sean dúplex con completa complementariedad entre dos cadenas, mientras que es más probable que las estructuras de ARN se plieguen en estructuras complejas secundarias y terciarias, como en el ribosoma , el espliceosoma o el ARN de transferencia . Esto se debe en parte a que el oxígeno adicional en el ARN aumenta la propensión a la formación de puentes de hidrógeno en la columna vertebral del ácido nucleico. Los parámetros energéticostambién son diferentes para los dos ácidos nucleicos. Los métodos de predicción de estructuras pueden seguir un enfoque completamente teórico o uno híbrido que incorpore datos experimentales. [1] [2]

Predicción de estructura de secuencia única [ editar ]

Un problema común para los investigadores que trabajan con ARN es determinar la estructura tridimensional de la molécula dada solo una secuencia de ácido nucleico. Sin embargo, en el caso del ARN, gran parte de la estructura final está determinada por la estructura secundaria o las interacciones de apareamiento de bases intramoleculares de la molécula. Esto se demuestra por la alta conservación de los emparejamientos de bases en diversas especies.

La estructura más estable [ editar ]

La estructura secundaria de las moléculas de ARN pequeñas está determinada en gran medida por interacciones locales fuertes, como enlaces de hidrógeno y apilamiento de bases . La suma de la energía libre para tales interacciones debería proporcionar una aproximación de la estabilidad de una estructura dada. Para predecir la energía libre de plegamiento de una estructura secundaria dada, se utiliza un modelo empírico de vecino más cercano . En el modelo vecino más cercano, el cambio de energía libre para cada motivo depende de la secuencia del motivo y de sus pares de bases más cercanos. [3] El modelo y los parámetros de energía mínima para los pares Watson-Crick, los pares GU y las regiones de bucle se derivaron de experimentos calorimétricos empíricos; los parámetros más actualizados se publicaron en 2004, [4]aunque la mayoría de los paquetes de software utilizan el conjunto anterior reunido en 1999. [5]

La forma más sencilla de encontrar la estructura de menor energía libre sería generar todas las estructuras posibles y calcular la energía libre para ello, pero el número de estructuras posibles para una secuencia aumenta exponencialmente con la longitud del ARN: . [6] Para moléculas más largas, el número de posibles estructuras secundarias es enorme: una secuencia de 100 nucleótidos tiene más de 10 25 posibles estructuras secundarias. [3]number of secondary structures = (1,8)N, N- number of nucleotides

Algoritmos de programación dinámica [ editar ]

Los métodos más populares para predecir la estructura secundaria del ARN y del ADN involucran programación dinámica . [7] [8] Uno de los primeros intentos de predecir la estructura secundaria del ARN fue realizado por Ruth Nussinov y sus colaboradores, quienes desarrollaron un algoritmo dinámico basado en programación que maximizaba la longitud y el número de una serie de "bloques" (cadenas de polinucleótidos). . [7] Cada "bloque" requirió al menos dos nucleótidos, lo que redujo los requisitos de almacenamiento del algoritmo sobre los enfoques de coincidencia de una sola base. [7]Nussinov y col. más tarde publicó un enfoque adaptado con un rendimiento mejorado que aumentó el límite de tamaño del ARN a ~ 1,000 bases al plegar subsecciones de tamaño cada vez mayor mientras almacenaba los resultados de los pliegues anteriores, ahora conocido como el algoritmo de Nussinov . [8] En 1981, Michael Zuker y Patrick Stiegler propusieron un enfoque refinado con un rendimiento comparable a la solución de Nussinov et al. Pero con la capacidad adicional de encontrar también estructuras secundarias "subóptimas". [9]

Los algoritmos de programación dinámica proporcionan un medio para verificar implícitamente todas las variantes de posibles estructuras secundarias de ARN sin generar explícitamente las estructuras. En primer lugar, se determina la energía libre conformacional más baja para cada posible fragmento de secuencia, comenzando con los fragmentos más cortos y luego con los más largos. Para fragmentos más largos, la recursión de los cambios de energía libre óptimos determinados para secuencias más cortas acelera la determinación de la energía libre de plegamiento más baja. Una vez que se calcula la energía libre más baja de la secuencia completa, se determina la estructura exacta de la molécula de ARN. [3]

Los algoritmos de programación dinámica se usan comúnmente para detectar patrones de emparejamiento de bases que están "bien anidados", es decir, forman enlaces de hidrógeno solo con bases que no se superponen entre sí en la posición de la secuencia. Las estructuras secundarias que entran en esta categoría incluyen hélices dobles , bucles de tallo y variantes del patrón de "hoja de trébol" que se encuentra en las moléculas de ARN de transferencia . Estos métodos se basan en parámetros precalculados que estiman la energía libre asociada con ciertos tipos de interacciones de emparejamiento de bases, incluidos los pares de bases de Watson-Crick y Hoogsteen.. Dependiendo de la complejidad del método, se pueden considerar pares de bases simples y segmentos cortos de dos o tres bases para incorporar los efectos del apilamiento de bases. Este método no puede identificar pseudonudos , que no están bien anidados, sin modificaciones algorítmicas sustanciales que son computacionalmente muy costosas. [10]

Estructuras subóptimas [ editar ]

La precisión de la predicción de la estructura secundaria del ARN a partir de una secuencia mediante la minimización de la energía libre está limitada por varios factores:

  1. La lista del valor de energía libre en el modelo de vecino más cercano está incompleta
  2. No todo el ARN conocido se pliega de tal manera que se ajuste al mínimo termodinámico.
  3. Algunas secuencias de ARN tienen más de una conformación biológicamente activa (es decir, riboswitches )

Por esta razón, la capacidad de predecir estructuras que tienen poca energía libre similar puede proporcionar información significativa. Estas estructuras se denominan estructuras subóptimas . MFOLD es un programa que genera estructuras subóptimas. [11]

Predecir pseudonudos [ editar ]

Uno de los problemas al predecir la estructura secundaria del ARN es que los métodos estándar de minimización de energía libre y muestreo estadístico no pueden encontrar pseudonudos . [5] El principal problema es que los algoritmos habituales de programación dinámica, al predecir la estructura secundaria, consideran solo las interacciones entre los nucleótidos más cercanos, mientras que las estructuras pseudoanudadas se forman debido a interacciones entre nucleótidos distantes. Rivas y Eddy publicaron un algoritmo de programación dinámica para predecir pseudonudos. [10] Sin embargo, este algoritmo de programación dinámica es muy lento. El algoritmo de programación dinámica estándar para las escalas de minimización de energía libre O (N 3) en el tiempo (N es el número de nucleótidos en la secuencia), mientras que el algoritmo de Rivas y Eddy escala O (N 6 ) en el tiempo. Esto ha llevado a varios investigadores a implementar versiones del algoritmo que restringen las clases de pseudonudos, lo que resulta en ganancias de rendimiento. Por ejemplo, la herramienta pknotsRG incluye solo la clase de pseudonudos recursivos simples y escalas O (N4) en el tiempo. [12]

Otros enfoques para la predicción de la estructura secundaria del ARN [ editar ]

Otro enfoque para la determinación de la estructura secundaria del ARN es muestrear estructuras del conjunto de Boltzmann , [13] [14] como se ejemplifica en el programa SFOLD. El programa genera una muestra estadística de todas las posibles estructuras secundarias de ARN. El algoritmo muestrea estructuras secundarias de acuerdo con la distribución de Boltzmann . El método de muestreo ofrece una solución atractiva al problema de las incertidumbres en el plegado. [14]

Predicción comparativa de estructuras secundarias [ editar ]

Espacio de estructura de S. cerevisiae tRNA-PHE: las energías y estructuras se calcularon utilizando RNAsubopt y las distancias de estructura se calcularon utilizando RNAdistance.

Los métodos de covariación de secuencias se basan en la existencia de un conjunto de datos compuesto por múltiples secuencias de ARN homólogas con secuencias relacionadas pero diferentes. Estos métodos analizan la covariación de sitios de base individuales en evolución ; el mantenimiento en dos sitios ampliamente separados de un par de nucleótidos de apareamiento de bases indica la presencia de un enlace de hidrógeno estructuralmente requerido entre esas posiciones. Se ha demostrado que el problema general de la predicción de pseudonudos es NP-completo . [15]

En general, el problema del alineamiento y la predicción de la estructura de consenso están estrechamente relacionados. Se pueden distinguir tres enfoques diferentes para la predicción de estructuras de consenso: [16]

  1. Plegado de alineación
  2. Alineación y plegado simultáneos de secuencias
  3. Alineación de estructuras previstas

Alinear y luego doblar [ editar ]

Un enfoque heurístico práctico es utilizar herramientas de alineación de secuencias múltiples para producir una alineación de varias secuencias de ARN, encontrar la secuencia de consenso y luego plegarla. La calidad de la alineación determina la precisión del modelo de estructura de consenso. Las secuencias de consenso se pliegan utilizando varios enfoques de manera similar al problema de predicción de estructuras individuales. El enfoque de plegado termodinámico se ejemplifica mediante el programa RNAalifold. [17] Los diferentes enfoques se ejemplifican en los programas Pfold e ILM. El programa Pfold implementa un SCFG . [18] ILM (coincidencia de bucle iterado) a diferencia de los otros algoritmos para plegar alineaciones, puede devolver estructuras pseudoanudadas. Utiliza una combinación depuntuaciones de contenido de termodinámica e información mutua . [19]

Alinear y doblar [ editar ]

La evolución conserva con frecuencia la estructura funcional del ARN mejor que la secuencia del ARN. [17] Por lo tanto, un problema biológico común es inferir una estructura común para dos o más secuencias de ARN altamente divergentes pero homólogas. En la práctica, las alineaciones de secuencia se vuelven inadecuadas y no ayudan a mejorar la precisión de la predicción de la estructura, cuando la similitud de secuencia de dos secuencias es inferior al 50%. [20]

Los programas de alineación basados ​​en estructuras mejoran el rendimiento de estas alineaciones y la mayoría de ellos son variantes del algoritmo de Sankoff. [21] Básicamente, el algoritmo de Sankoff es una fusión de la alineación de secuencia y el método de programación dinámica de plegado de Nussinov [7] (emparejamiento máximo). [22] El algoritmo de Sankoff en sí mismo es un ejercicio teórico porque requiere recursos computacionales extremos (O (n3m) en el tiempo y O (n2m) en el espacio, donde n es la longitud de la secuencia ym es el número de secuencias). Algunos intentos notables de implementar versiones restringidas del algoritmo de Sankoff son Foldalign, [23] [24] Dynalign, [25] [26] PMmulti / PMcomp, [22] Stemloc , [27] y Murlet. [28] En estas implementaciones, la longitud máxima de alineación o variantes de posibles estructuras de consenso están restringidas. Por ejemplo, Foldalign se centra en las alineaciones locales y restringe la posible longitud de la alineación de las secuencias.

Doblar y alinear [ editar ]

Un enfoque menos utilizado es doblar las secuencias utilizando métodos de predicción de estructura de secuencia única y alinear las estructuras resultantes utilizando métricas basadas en árboles. [29] La debilidad fundamental de este enfoque es que las predicciones de secuencia única a menudo son inexactas, por lo que todos los análisis posteriores se ven afectados.

Predicción de la estructura terciaria [ editar ]

Una vez que se conoce la estructura secundaria del ARN, el siguiente desafío es predecir la estructura terciaria . El mayor problema es determinar la estructura de regiones entre regiones helicoidales bicatenarias. Además, las moléculas de ARN a menudo contienen nucleósidos modificados postranscripcionalmente, que debido a nuevas posibles interacciones no canónicas, causan muchos problemas para la predicción de la estructura terciaria. [30] [31] [32] [33]

Los métodos de predicción de estructuras tridimensionales pueden utilizar modelos comparativos que parten de una estructura conocida relacionada conocida como plantilla. [34] La estrategia alternativa es el modelado de novo de la estructura secundaria del ARN [35] que utiliza principios basados ​​en la física como la dinámica molecular [36] o el muestreo aleatorio del paisaje conformacional [37] seguido de un cribado con un potencial estadístico de puntuación. [38] Estos métodos utilizan una representación de todos los átomos [39] de la estructura del ácido nucleico o una representación de grano grueso. [40]Las estructuras de baja resolución generadas por muchos de estos métodos de modelado se someten luego a un refinamiento de alta resolución. [41]


Ver también [ editar ]

  • ARN
  • Estructura del ARN
  • ARN no codificante
  • Lista de software de predicción de estructura de ARN
  • Comparación de software de simulación de ácidos nucleicos
  • Comparación de software para modelado de mecánica molecular

Referencias [ editar ]

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Further reading[edit]

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