Papillomaviridae
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Papillomaviridae
Papilomavirus.jpg
Micrografía electrónica de papilomavirus, barra de escala 70 nm
Clasificación de virus mi
(no clasificado):Virus
Reino :Monodnaviria
Reino:Shotokuvirae
Filo:Cossaviricota
Clase:Papovaviricetes
Orden:Zurhausenvirales
Familia:Papillomaviridae
Subfamilias y géneros

Papillomaviridae es una familia de virus de ADN sin envoltura cuyos miembros se conocen como virus del papiloma. [1] Sehan identificadovarios cientos de especies de papilomavirus, tradicionalmente denominados "tipos", [2] que infectan a todos los mamíferos cuidadosamente inspeccionados, [2] pero también a otros vertebrados como aves, serpientes, tortugas y peces. [3] [4] [5] La infección por la mayoría de los tipos de papilomavirus, según el tipo, es asintomática (p. Ej., La mayoría de los Beta-PV) o causa pequeños tumores benignos, conocidos como papilomas o verrugas(por ejemplo, virus del papiloma humano 1, HPV6 o HPV11). Sin embargo, los papilomas causados ​​por algunos tipos, como los virus del papiloma humano 16 y 18, conllevan el riesgo de volverse cancerosos . [6]

Los virus del papiloma son generalmente considerados como altamente en host y de tejido trópico , y se cree que raramente transmitirse entre especies. [7] Los papilomavirus se replican exclusivamente en la capa basal de los tejidos de la superficie corporal . Todos los tipos de virus del papiloma conocidos infectan una superficie corporal particular, [2] típicamente la piel o el epitelio mucoso de los genitales, el ano, la boca o las vías respiratorias. [8] Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) tipo 1 tiende a infectar las plantas de los pies y el VPH tipo 2 las palmas de las manos, donde pueden causar verrugas . Además, hay descripciones de la presencia de papilomavirus.ADN en la sangre y en las células mononucleares de sangre periférica .

Los papilomavirus se identificaron por primera vez a principios del siglo XX, cuando se demostró que las verrugas cutáneas , o papilomas , podían transmitirse entre individuos mediante un agente infeccioso filtrable. En 1935, Francis Peyton Rous , que había demostrado previamente la existencia de un virus del sarcoma causante de cáncer en pollos, pasó a demostrar que un virus del papiloma podría causar cáncer de piel en conejos infectados. Esta fue la primera demostración de que un virus podría causar cáncer en mamíferos.

Taxonomía de los virus del papiloma

Tipos seleccionados de papilomavirus

Hay más de 100 especies de virus del papiloma reconocidas, [9] aunque el ICTV reconoce oficialmente un número menor, categorizado en 53 géneros, a partir de 2019. [10] [11] [12] Todos los virus del papiloma (PV) tienen organizaciones genómicas similares, y cualquier par de PV contiene al menos cinco genes homólogos , aunque la secuencia de nucleótidos puede divergir en más del 50%. Los algoritmos filogenéticos que permiten la comparación de homologías dieron lugar a árboles filogenéticos que tienen una topología similar, independientemente del gen analizado. [13]

Los estudios filogenéticos sugieren fuertemente que los PV normalmente evolucionan junto con sus especies de mamíferos y aves, pero las radiaciones adaptativas , los eventos zoonóticos ocasionales y las recombinaciones también pueden afectar su diversificación. [13] Su organización genómica básica parece mantenerse durante un período superior a 100 millones de años, y estas comparaciones de secuencias han sentado las bases para una taxonomía PV, que ahora está oficialmente reconocida por el Comité Internacional de Taxonomía de Virus . Todos los PV forman la familia Papillomaviridae , que es distinta de Polyomaviridae , eliminando así el término Papovaviridae.. Las ramas principales del árbol filogenético de los PV se consideran géneros , que se identifican con letras griegas. Las ramas menores se consideran especies y unen tipos de PV que son genómicamente distintos sin mostrar diferencias biológicas conocidas. Este nuevo sistema taxonómico no afecta la identificación y caracterización tradicional de los "tipos" de PV y sus aislados independientes con diferencias genómicas menores, denominados "subtipos" y "variantes", todos los cuales son taxones por debajo del nivel de "especie". [14] Además, se han propuesto agrupaciones filogenéticas a un nivel taxonómico superior. [15]

Esta clasificación puede necesitar revisión a la luz de la existencia de recombinantes del virus del papiloma-polioma. [16] También se han descrito especies adicionales. El virus del papiloma 1 de Sparus aurata se ha aislado de peces. [17]

Virus del papiloma humano

Artículo principal: Infección por virus del papiloma humano

Se han secuenciado completamente más de 170 tipos de virus del papiloma humano. [18] Se han dividido en 5 géneros: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus y Nupapillomavirus. Se han identificado al menos 200 virus adicionales que aguardan secuenciación y clasificación.

Virus del papiloma animal

Papiloma viral en un perro

Los tipos individuales de papilomavirus tienden a estar muy adaptados a la replicación en una sola especie animal. En un estudio, los investigadores tomaron muestras de la piel de la frente de una variedad de animales del zoológico y utilizaron la PCR para amplificar cualquier ADN del virus del papiloma que pudiera estar presente. [19] Aunque en el estudio se identificó una amplia variedad de secuencias de virus del papiloma, los autores encontraron poca evidencia de transmisión entre especies. Se encontró que un cuidador del zoológico era positivo transitoriamente para una secuencia de virus del papiloma específico de chimpancé. Sin embargo, los autores señalan que la secuencia del virus del papiloma específico del chimpancé podría haber sido el resultado de la contaminación de la superficie de la piel del cuidador del zoológico, en contraposición a una infección productiva.

El virus del papiloma del conejo de cola blanca (CRPV) puede causar verrugas protuberantes en su huésped nativo, el género Sylvilagus del conejo norteamericano . Estas verrugas en forma de cuerno pueden ser la base original de las leyendas urbanas del conejo americano con cuernos Jackalope y el Wolpertinger europeo . [20] Los conejos domésticos europeos (género Oryctolagus ) pueden infectarse transitoriamente con CRPV en un entorno de laboratorio. Sin embargo, dado que los conejos domésticos europeos no producen virus de progenie infeccioso, se los considera un hospedador incidental o "callejón sin salida" del CRPV. [21]

La transmisión entre especies también se ha documentado para el virus del papiloma bovino (BPV) tipo 1. [22] En su huésped natural (ganado), BPV-1 induce grandes verrugas fibrosas de la piel. La infección de caballos por BPV-1, que es un huésped incidental del virus, puede conducir al desarrollo de tumores benignos conocidos como sarcoides . La importancia agrícola de BPV-1 estimuló un esfuerzo exitoso para desarrollar una vacuna contra el virus.

Algunos informes han identificado papilomavirus en roedores más pequeños, como los hámsteres sirios , la rata africana multimamada y el ratón recolector euroasiático . [23] Sin embargo, no hay papilomavirus conocidos que sean capaces de infectar ratones de laboratorio . La falta de un modelo de ratón manejable para la infección por virus del papiloma ha sido una limitación importante para la investigación de laboratorio de los virus del papiloma.

Se sabe que cuatro papilomavirus infectan aves: Fringilla coelebs papillomavirus 1, Francolinus leucoscepus papillomavirus 1, Psittacus erithacus papillomavirus 1 y Pygoscelis adeliae papillomavirus 1. [24] Todas estas especies tienen un gen (E9) de función desconocida, lo que sugiere un origen común.

Evolución

Se cree que la evolución de los virus del papiloma es lenta en comparación con muchos otros tipos de virus, pero actualmente no hay mediciones experimentales disponibles. Probablemente esto se deba a que el genoma del virus del papiloma está compuesto de ADN bicatenario genéticamente estable que se replica con alta fidelidad por la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped.

Se cree que los papilomavirus generalmente coevolucionan con una especie particular de animal huésped durante muchos años, aunque existen fuertes evidencias en contra de la hipótesis de coevolución. [13] [25] En un ejemplo particularmente rápido, el VPH-16 ha evolucionado ligeramente a medida que las poblaciones humanas se han expandido en todo el mundo y ahora varía en diferentes regiones geográficas de una manera que probablemente refleja la historia de la migración humana. [26] [27] Los tipos de VPH cutaneotrópicos se intercambian ocasionalmente entre miembros de la familia durante toda la vida, pero también se deben considerar otros donantes en la transmisión viral. [28]

Otros tipos de VPH, como el VPH-13, varían relativamente poco en diferentes poblaciones humanas. De hecho, la secuencia del VPH-13 se parece mucho a un virus del papiloma de los bonobos (también conocidos como chimpancés pigmeos). [29] No está claro si esta similitud se debe a la transmisión reciente entre especies o porque el VPH-13 simplemente ha cambiado muy poco en los aproximadamente seis millones de años desde que los humanos y los bonobos divergieron. [27]

Se estima que el ancestro común más reciente de este grupo de virus existió hace 424  millones de años . [30]

Hay cinco géneros principales que infectan a los humanos (Alpha, Beta, Gamma, Mu y Nu). La reciente ancestro común de éstos géneros evolucionó 49,7  Hace millones de años - 58,5  millones de años atrás . [31] Se estima que el antepasado más reciente del género gamma evolucionó entre hace 45,3  millones de años y hace 67,5  millones de años .

Estructura

Cápside del virus del papiloma del virus del papiloma bovino

Los papilomavirus no tienen envoltura, lo que significa que la capa exterior o cápside del virus no está cubierta por una membrana lipídica . Una sola proteína viral, conocida como L1, es necesaria y suficiente para la formación de una cápside de 55 a 60 nanómetros compuesta por 72 capsómeros en forma de estrella (ver figura). Como la mayoría de los virus sin envoltura, la cápside es geométricamente regular y presenta simetría icosaédrica . Las partículas similares a virus autoensambladas compuestas de L1 son la base de un grupo exitoso de vacunas profilácticas contra el VPH diseñadas para provocar anticuerpos neutralizantes del virus que protegen contra la infección inicial por VPH. Como tal, papillomaviridæ son estables en el medio ambiente .

El genoma del virus del papiloma es una molécula de ADN circular bicatenaria de ~ 8.000 pares de bases de longitud. Está empaquetado dentro de la capa L1 junto con las proteínas histonas celulares , que sirven para envolver y condensar el ADN.

La cápside del virus del papiloma también contiene una proteína viral conocida como L2, que es menos abundante. Aunque no está claro cómo se organiza L2 dentro del virión, se sabe que realiza varias funciones importantes, incluida la facilitación del empaquetamiento del genoma viral en viriones nacientes, así como la entrada infecciosa del virus en nuevas células huésped. L2 es de interés como posible objetivo para vacunas contra el VPH de mayor protección .

La cápside viral consta de 72 capsómeros de los cuales 12 son capsómeros de cinco coordinados y 60 son capsómeros de seis coordinados, dispuestos en una retícula de superficie icosaédrica T = 7d. [32]

Especificidad de tejido

Los papilomavirus se replican exclusivamente en los queratinocitos . Los queratinocitos forman las capas más externas de la piel, así como algunas superficies mucosas , como el interior de la mejilla o las paredes de la vagina. Estos tejidos superficiales, que se conocen como epitelios escamosos estratificados , están compuestos por capas apiladas de células aplanadas. Las capas celulares se forman a través de un proceso conocido como diferenciación celular., en el que los queratinocitos se especializan gradualmente, formando finalmente una superficie dura y reticulada que evita la pérdida de humedad y actúa como barrera contra los patógenos. Se cree que las células madre de queratinocitos menos diferenciados, que se reponen en la capa superficial, son el objetivo inicial de las infecciones productivas por virus del papiloma. Los pasos posteriores en el ciclo de vida viral dependen estrictamente del proceso de diferenciación de los queratinocitos. Como resultado, los virus del papiloma solo pueden replicarse en los tejidos de la superficie corporal.

Ciclo vital

Entrada infecciosa

Los virus del papiloma acceden a las células madre de los queratinocitos a través de pequeñas heridas, conocidas como microtraumatismos, en la piel o en la superficie de las mucosas. Las interacciones entre L1 y azúcares sulfatados en la superficie celular promueven la unión inicial del virus. [33] [34] El virus puede ingresar desde la superficie celular a través de la interacción con un receptor específico, probablemente a través de la integrina alfa-6 beta-4, [35] [36] y transportarse a vesículas encerradas en una membrana llamadas endosomas . [37] [38] La proteína de la cápside L2 altera la membrana del endosoma a través de un péptido catiónico que penetra en las células., permitiendo que el genoma viral escape y transite, junto con L2, al núcleo celular. [39] [40] [41]

Persistencia viral

Después de una infección exitosa de un queratinocito, el virus expresa las proteínas E1 y E2, que son para replicar y mantener el ADN viral como un episoma circular . Los oncogenes virales E6 y E7 promueven el crecimiento celular inactivando las proteínas supresoras de tumores p53 y pRb . Las células madre de queratinocitos en la capa basal epitelial pueden mantener los genomas del virus del papiloma durante décadas. [8]

Producción de virus de la progenie

La expresión de los genes tardíos virales, L1 y L2, se limita exclusivamente a diferenciar los queratinocitos en las capas más externas de la piel o la superficie mucosa. El aumento de la expresión de L1 y L2 se correlaciona típicamente con un aumento dramático en el número de copias del genoma viral. Dado que las capas externas del epitelio escamoso estratificado están sujetas a una vigilancia relativamente limitada por parte de las células del sistema inmunológico, se cree que esta restricción de la expresión génica tardía viral representa una forma de evasión inmunitaria.

Los nuevos virus de la progenie infecciosa se ensamblan en el núcleo celular . Los papilomavirus han desarrollado un mecanismo para liberar viriones al medio ambiente. Otros tipos de virus animales no envueltos utilizan un proceso lítico activo para matar la célula huésped, lo que permite la liberación de partículas del virus de la progenie. A menudo, este proceso lítico está asociado con la inflamación , que puede desencadenar un ataque inmunológico contra el virus. Los papilomavirus explotan la descamación como un mecanismo de liberación sigiloso y no inflamatorio.

GéneroDetalles del anfitriónTropismo tisularDetalles de la entradaDetalles de lanzamientoSitio de replicaciónSitio de montajeTransmisión
DyoxipapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
OmikronpapilomavirusMarsopasEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyodeltapapillomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
Virus del papiloma omegaVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
NupapilomavirusHumanosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyomupapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyozetapapillomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
KappapapilomavirusConejosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
UpsilonpapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyoetapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
SigmapapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
LambdapapilomavirusGatos perrosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
TaupapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
BetapapilomavirusHumanosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
XipapilomavirusBovinosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyoepsilonpapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
ThetapapilomavirusAvesEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
EtapapilomavirusAvesEpitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
RhopapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyothetapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyoomikronpapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
GammapapilomavirusHumanosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
Virus del papiloma alfaHumanos; monosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoSexo; contacto
ZetapapilomavirusCaballosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DeltapapilomavirusRumiantesEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyolambdapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyosigmapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyorhopapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
PsipapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyokappapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
PipapilomavirusHámstersEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
IotapapilomavirusRoedoresEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
EpsilonpapilomavirusBovinosEpitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
PhipapilomavirusVertebradosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyonupapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyopipapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
DyoiotapapilomavirusVertebradosNingunoEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto
MupapilomavirusHumanosEpitelial: mucoso; epitelial: pielEndocitosis del receptor celularLisisNúcleoNúcleoContacto

Asociación con el cáncer

Aunque algunos tipos de virus del papiloma pueden causar cáncer en los tejidos epiteliales que habitan, el cáncer no es un resultado típico de la infección. El desarrollo de cánceres inducidos por el virus del papiloma ocurre típicamente en el transcurso de muchos años. Los papilomavirus se han asociado con el desarrollo de cáncer de cuello uterino , cáncer de pene [42] y cánceres orales . [43] También se observó una relación con el cáncer de vulva y el carcinoma urotelial con diferenciación escamosa en pacientes con vejiga neurogénica. [44] [45]Hay un genoma del virus del papiloma causante de cáncer que codifica dos proteínas pequeñas llamadas E6 y E7 que imitan los oncogenes que causan el cáncer. La forma en que funcionan es que estimulan el crecimiento antinatural de las células y bloquean sus defensas naturales. También actúan sobre muchas proteínas de señalización que controlan la proliferación y la apoptosis. [46]

Estudio de laboratorio

El hecho de que el ciclo de vida del papilomavirus requiera estrictamente la diferenciación de queratinocitos ha planteado una barrera sustancial para el estudio de los papilomavirus en el laboratorio, ya que ha impedido el uso de líneas celulares convencionales.para hacer crecer los virus. Debido a que los viriones infecciosos de BPV-1 se pueden extraer de las grandes verrugas que el virus induce en el ganado, ha sido un tipo de papilomavirus modelo de caballo de batalla durante muchos años. El CRPV, el virus del papiloma oral de conejo (ROPV) y el virus del papiloma oral canino (COPV) también se han utilizado ampliamente para estudios de laboratorio. Tan pronto como los investigadores descubrieron que estos virus causan cáncer, trabajaron juntos para encontrar una vacuna. Actualmente, la forma más eficaz de hacerlo es imitar un virus que está compuesto de proteína L1 pero que carece de ADN. Básicamente, nuestro sistema inmunológico construye defensas contra las infecciones, pero si estas infecciones no causan enfermedades, pueden usarse como vacuna. La entrada de PDB 6bt3 muestra cómo las superficies de anticuerpos atacan la superficie del virus para desactivarlo. [47]

Algunos tipos de VPH de transmisión sexual se han propagado utilizando un sistema de "xenoinjerto" de ratón, en el que se implantan células humanas infectadas con VPH en ratones inmunodeficientes . Más recientemente, algunos grupos han logrado aislar el VPH-16 infeccioso de las lesiones cervicales humanas. Sin embargo, el aislamiento de viriones infecciosos mediante esta técnica es arduo y el rendimiento de virus infecciosos es muy bajo.

La diferenciación de queratinocitos se puede imitar in vitro exponiendo los queratinocitos cultivados a una interfaz aire / líquido. La adaptación de tales sistemas de "cultivo en balsa" al estudio de los papilomavirus fue un avance significativo para el estudio in vitro del ciclo de vida viral. [48] Sin embargo, los sistemas de cultivo en balsa son relativamente engorrosos y el rendimiento de los VPH infecciosos puede ser bajo. [49]

El desarrollo de un sistema basado en levadura que permite la replicación episomal estable del VPH proporciona un medio conveniente, rápido y económico para estudiar varios aspectos del ciclo de vida del VPH (Angeletti 2002). Por ejemplo, la transcripción dependiente de E2, la amplificación del genoma y la encapsidación eficiente de ADN de VPH de longitud completa se pueden recrear fácilmente en levadura (Angeletti 2005).

Recientemente, se han desarrollado métodos transitorios de alto rendimiento para producir pseudovirus del VPH que portan genes indicadores. Aunque los pseudovirus no son adecuados para estudiar ciertos aspectos del ciclo de vida viral, los estudios iniciales sugieren que su estructura y entrada infecciosa inicial en las células es probablemente similar en muchos aspectos a los papilomavirus auténticos.

El virus del papiloma humano se une a las moléculas de heparina en la superficie de las células que infecta. Los estudios han demostrado que el cristal de capsómeros L1 aislados tiene las cadenas de heparina reconocidas por las líneas de las lisinas en las ranuras de la superficie del virus. También aquellos con los anticuerpos muestran que pueden bloquear este reconocimiento. [50]

Organización genética y expresión génica

Organización del genoma del virus del papiloma humano tipo 16

[51]

El genoma del virus del papiloma se divide en una región temprana (E), que codifica seis marcos de lectura abiertos (ORF) (E1, E2, E4, E5, E6 y E7) que se expresan inmediatamente después de la infección inicial de una célula huésped y una región (L) que codifica una proteína de la cápside principal L1 y una proteína de la cápside secundaria L2. Todos los ORF virales están codificados en una hebra de ADN (ver figura). Esto representa una diferencia dramática entre los virus del papiloma y los poliomavirus , ya que el último tipo de virus expresa sus genes tempranos y tardíos mediante la transcripción bidireccional de ambas cadenas de ADN. Esta diferencia fue un factor importante en el establecimiento del consenso de que los papilomavirus y poliomavirus probablemente nunca compartieron un ancestro común, a pesar de las sorprendentes similitudes en las estructuras de sus viriones.

Después de que se infecta la célula huésped, se activa el promotor temprano de HPV16 y se transcribe un ARN primario policistrónico que contiene los seis ORF tempranos. Este ARN policistrónico contiene tres exones y dos intrones y se somete a un corte y empalme activo de ARN para generar múltiples isoformas de ARNm. [51] Uno de los ARN de isoformas empalmados, E6 * I, sirve como ARNm de E7 para traducir la oncoproteína E7. [52] En contraste, un intrón en el ORF de E6 que permanece intacto sin empalme es necesario para la traducción de la oncoproteína E6. [52]Sin embargo, los sujetos de transcripción temprana viral a la regulación de E2 viral y niveles altos de E2 reprimen la transcripción. Los genomas del VPH se integran en el genoma del huésped mediante la alteración del ORF de E2, lo que evita la represión de E2 en E6 y E7. Por tanto, la integración del genoma viral en el genoma del ADN del huésped aumenta la expresión de E6 y E7 para promover la proliferación celular y la posibilidad de malignidad.

Un promotor tardío viral importante en la región temprana viral se vuelve activo solo en células diferenciadas y su actividad puede ser altamente mejorada por la replicación del ADN viral. La última transcripción es también un ARN policistrónico que contiene dos intrones y tres exones. El empalme de ARN alternativo de esta transcripción tardía es esencial para la expresión de L1 y L2 y puede ser regulado por elementos cis de ARN y factores de empalme del hospedador. [51] [53] [54]

Discusión técnica de las funciones del gen del virus del papiloma

Los genes dentro del genoma del virus del papiloma generalmente se identifican después de la similitud con otros genes previamente identificados. Sin embargo, algunos marcos de lectura abiertos espurios podrían haberse confundido con genes simplemente por su posición en el genoma, y ​​podrían no ser genes verdaderos. Esto se aplica especialmente a ciertos marcos de lectura abiertos E3, E4, E5 y E8 .

E1

Codifica una proteína que se une al origen viral de replicación en la región de control larga del genoma viral. E1 usa ATP para ejercer una actividad helicasa que separa las cadenas de ADN, preparando así el genoma viral para la replicación por factores de replicación del ADN celular .

E2

La proteína E2 sirve como regulador transcripcional maestro para los promotores virales ubicados principalmente en la región de control larga. La proteína tiene un dominio de transactivación unido por una región de bisagra relativamente no estructurada a un dominio de unión al ADN bien caracterizado. E2 facilita la unión de E1 al origen viral de replicación. E2 también utiliza una proteína celular conocida como bromodominio -4 (Brd4) para unir el genoma viral a los cromosomas celulares. [55] Esta unión a la matriz nuclear de la célula asegura una distribución fiel de los genomas virales a cada célula hija después de la división celular. Se cree que E2 actúa como regulador negativo de la expresión de los oncogenes.E6 y E7 en queratinocitos de la capa basal con infección latente por VPH . Los cambios genéticos, como la integración del ADN viral en un cromosoma de la célula huésped, que inactivan la expresión de E2 tienden a aumentar la expresión de los oncogenes E6 y E7, lo que resulta en una transformación celular y posiblemente una mayor desestabilización genética.

E3

Este pequeño gen putativo existe solo en unos pocos tipos de virus del papiloma. No se sabe que el gen se exprese como proteína y no parece cumplir ninguna función.

E4

Aunque las proteínas E4 se expresan en niveles bajos durante la fase temprana de la infección viral, la expresión de E4 aumenta dramáticamente durante la fase tardía de la infección. En otras palabras, su denominación "E" puede ser un nombre inapropiado. En el caso del VPH-1, E4 puede representar hasta el 30% de la proteína total en la superficie de una verruga. [56] Se cree que la proteína E4 de muchos tipos de virus del papiloma facilita la liberación del virión en el medio ambiente al interrumpir los filamentos intermedios del citoesqueleto de queratinocitos . Los mutantes virales incapaces de expresar E4 no apoyan la replicación de alto nivel del ADN viral, pero aún no está claro cómo E4 facilita la replicación del ADN. También se ha demostrado que E4 participa en la detención de células en la fase G2 de laciclo celular .

E5

Las E5 son proteínas pequeñas muy hidrófobas que desestabilizan la función de muchas proteínas de membrana en la célula infectada. [57] La proteína E5 de algunos tipos de virus del papiloma animal (principalmente virus del papiloma bovino tipo 1) funciona como un oncogén principalmente activando la señalización promotora del crecimiento celular de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas . Sin embargo, las proteínas E5 de los virus del papiloma humano asociadas al cáncer parecen activar la cascada de señales iniciada por el factor de crecimiento epidérmico al unirse al ligando. También se ha demostrado que HPV16 E5 y HPV2 E5 regulan negativamente la expresión superficial del complejo principal de histocompatibilidadproteínas de clase I, que pueden evitar que las células T asesinas eliminen la célula infectada .

E6

Estructura de Sap97 PDZ3 unida al péptido C-terminal de HPV18 E6 [58]

E6 es un péptido de 151 aminoácidos que incorpora un motivo de tipo 1 con una secuencia consenso - (T / S) - (X) - (V / I) -COOH. [59] [60] También tiene dos motivos de dedos de zinc . [59]

E6 es de particular interés porque parece tener múltiples funciones en la célula e interactuar con muchas otras proteínas. Sin embargo, su función principal es mediar en la degradación de p53 , una importante proteína supresora de tumores , lo que reduce la capacidad de la célula para responder al daño del ADN . [61] [62]

También se ha demostrado que E6 se dirige a otras proteínas celulares, alterando así varias vías metabólicas . Uno de esos objetivos es NFX1-91 , que normalmente reprime la producción de telomerasa , una proteína que permite que las células se dividan un número ilimitado de veces. Cuando NFX1-91 es degradado por E6, los niveles de telomerasa aumentan, inactivando un mecanismo principal que mantiene bajo control el crecimiento celular. [63] Además, E6 puede actuar como un cofactor transcripcional, específicamente, un activador de la transcripción, cuando interactúa con el factor de transcripción celular, E2F1 / DP1. [59]

E6 también puede unirse a dominios PDZ , secuencias cortas que a menudo se encuentran en proteínas de señalización. El motivo estructural de E6 permite la interacción con dominios PDZ en genes supresores de tumores DLG (discos grandes) y hDLG (Drosophila grandes). [60] [64] La unión en estos lugares provoca la transformación de la proteína DLG y la interrupción de su función supresora. Las proteínas E6 también interactúan con las proteínas MAGUK (familia de las guanilato quinasas asociadas a la membrana). Estas proteínas, incluidas MAGI-1, MAGI-2 y MAGI-3, suelen ser proteínas estructurales y pueden ayudar con la señalización. [60] [64]Más significativamente, se cree que están involucrados con la actividad de supresión de DLG. Cuando E6 forma complejos con los dominios PDZ en las proteínas MAGI, distorsiona su forma y por lo tanto impide su función. En general, la proteína E6 sirve para impedir la actividad normal de la proteína de tal manera que permite que una célula crezca y se multiplique a la tasa aumentada característica del cáncer.

Dado que la expresión de E6 es estrictamente necesaria para el mantenimiento de un fenotipo maligno en los cánceres inducidos por el VPH, es un objetivo atractivo de las vacunas terapéuticas contra el VPH diseñadas para erradicar los tumores de cáncer de cuello uterino establecidos.

E7

En la mayoría de los tipos de virus del papiloma, la función principal de la proteína E7 es inactivar miembros de la familia pRb de proteínas supresoras de tumores. Junto con E6, E7 sirve para prevenir la muerte celular ( apoptosis ) y promover la progresión del ciclo celular , preparando así la célula para la replicación del ADN viral. E7 también participa en la inmortalización de las células infectadas activando la telomerasa celular . Al igual que E6, E7 es objeto de intenso interés en la investigación y se cree que ejerce una amplia variedad de otros efectos sobre las células infectadas. Al igual que con E6, la expresión continua de E7 es necesaria para la supervivencia de las líneas de células cancerosas, como HeLa , que se derivan de tumores inducidos por HPV. [sesenta y cinco]

E8

Solo unos pocos tipos de papilomavirus codifican una proteína corta del gen E8. En el caso de BPV-4 (papilomavirus género Xi ), el marco de lectura abierto E8 puede sustituir al marco de lectura abierto E6, que está ausente en este género del papilomavirus. [66] Estos genes E8 son química y funcionalmente similares a los genes E5 de algunos papilomavirus humanos y también se denominan E5 / E8.

L1

L1 se autoensambla espontáneamente en capsómeros pentaméricos. Los capsómeros purificados pueden pasar a formar cápsides, que se estabilizan mediante enlaces disulfuro entre moléculas L1 vecinas. Las cápsidas L1 ensambladas in vitro son la base de las vacunas profilácticas contra varios tipos de VPH. En comparación con otros genes del virus del papiloma, las secuencias de aminoácidos de la mayoría de las porciones de L1 están bien conservadas entre los tipos. Sin embargo, los bucles de superficie de L1 pueden diferir sustancialmente, incluso para diferentes miembros de una especie particular de papilomavirus. Esto probablemente refleja un mecanismo de evasión de respuestas de anticuerpos neutralizantes provocadas por infecciones previas por papilomavirus. [67]

L2

L2 existe en un estado oxidado dentro del virión del virus del papiloma, con los dos residuos de cisteína conservados formando un enlace disulfuro intramolecular . [68] Además de cooperar con L1 para empaquetar el ADN viral en el virión, se ha demostrado que L2 interactúa con varias proteínas celulares durante el proceso de entrada infecciosa. Después de la unión inicial del virión a la célula, la proteasa celular furina debe escindir L2 . [69] El virión se internaliza, probablemente a través de un proceso mediado por clatrina, en un endosoma, donde se cree que las condiciones ácidas conducen a la exposición de porciones de L2 que desestabilizan la membrana. [39] Las proteínas celulares beta- actina [70] yla sintaxina -18 [71] también puede participar en eventos de entrada mediados por L2. Después del escape del endosoma, L2 y el genoma viral se importan al núcleo celular, donde se trasladan a un dominio subnuclear conocido como cuerpo ND-10 que es rico en factores de transcripción . [40] Pequeñas porciones de L2 están bien conservadas entre diferentes tipos de virus del papiloma, y ​​las vacunas experimentales dirigidas a estos dominios conservados pueden ofrecer protección contra una amplia gama de tipos de VPH. [72]

Ver también

  • Fibroma cutáneo de ciervo

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enlaces externos

  • Informe de ICTV Papillomaviridae
  • Zona viral : Papillomaviridae
  • Laboratorio Nacional de Los Alamos mantiene un amplio (aunque algo anticuado) secuencia del virus del papiloma base de datos . Esta útil base de datos proporciona descripciones detalladas y referencias para varios tipos de virus del papiloma.
  • Un breve video que muestra los efectos del virus del papiloma en la piel de un hombre indonesio con epidermodisplasia verruciforme , la incapacidad genética para defenderse de algunos tipos de VPH cutáneo.
  • [2] de Villiers, EM, Bernard, HU, Broker, T., Delius, H. y zur Hausen, H. Índice de virus - Papillomaviridae (2006). En: ICTVdB - The Universal Virus Database, versión 4. Büchen-Osmond, C (Ed), Columbia University, Nueva York, EE. UU.
  • 00.099. Descripción de Papillomaviridae En: ICTVdB - The Universal Virus Database, versión 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia University, Nueva York, EE. UU.
  • Visualización de partículas y genoma del virus del papiloma humano
  • ICTV
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