La fosfoglicerato mutasa (PGM) es cualquier enzima que cataliza el paso 8 de la glucólisis . Catalizan la transferencia interna de un grupo fosfato de C-3 a C-2, lo que da como resultado la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) en 2-fosfoglicerato (2PG) a través de un intermedio 2,3-bisfosfoglicerato. Estas enzimas se clasifican en dos clases distintas de dependientes del cofactor (dPGM) o independientes del cofactor (iPGM). [1] La enzima dPGM ( EC 5.4.2.11 ) está compuesta por aproximadamente 250 aminoácidos y se encuentra en todos los vertebrados, así como en algunos invertebrados, hongos y bacterias. El iPGM ( EC 5.4.2.12) se encuentra en todas las plantas y algas, así como en algunos invertebrados, hongos y bacterias Gram-positivas. [2] Esta clase de enzima PGM comparte la misma superfamilia que la fosfatasa alcalina . [3]
Familia de fosfoglicerato mutasa | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | PGAM | |||||||||
Pfam | PF00300 | |||||||||
InterPro | IPR013078 | |||||||||
PROSITE | PDOC00158 | |||||||||
SCOP2 | 3pgm / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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fosfoglicerato mutasa 1 (cerebro) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PGAM1 | |||||
Alt. simbolos | PGAMA | |||||
Gen NCBI | 5223 | |||||
HGNC | 8888 | |||||
OMIM | 172250 | |||||
RefSeq | NM_002629 | |||||
UniProt | P18669 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 5.4.2.11 | |||||
Lugar | Chr. 10 q25.3 | |||||
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fosfoglicerato mutasa 2 (músculo) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PGAM2 | |||||
Gen NCBI | 5224 | |||||
HGNC | 8889 | |||||
OMIM | 261670 | |||||
RefSeq | NM_000290 | |||||
UniProt | P15259 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 5.4.2.11 | |||||
Lugar | Chr. 7 p13-p12 | |||||
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- Esta enzima no debe confundirse con la bisfosfoglicerato mutasa que cataliza la conversión de 1,3-bisfosfoglicerato en 2,3-bisfosfoglicerato .
Mecanismo
La PGM es una enzima isomerasa que transfiere eficazmente un grupo fosfato (PO 4 3− ) del carbono C-3 del 3-fosfoglicerato al carbono C-2 que forma 2-fosfoglicerato . Hay un total de tres reacciones que dPGM puede catalizar: una reacción de mutasa que resulta en la conversión de 3PG en 2PG y viceversa, [4] [5] una reacción de fosfatasa que crea fosfoglicerato a partir de 2,3-bisfosfoglicerato, [6] [7] y una reacción de sintasa que produce 2,3-bisfosfoglicerato a partir de 1,3-bisfosfoglicerato similar a la enzima bisfosfoglicerato mutasa [ cita requerida ] . Los estudios cinéticos y estructurales han proporcionado evidencia que indica que la dPGM y la bifosfoglicerato mutasa son estructuras parálogas . [6] Ambas enzimas están contenidas en la superfamilia que también contiene la porción fosfatasa de la fosfofructoquinasa 2 y la fosfatasa del ácido prostático . [8]
La reacción de mutasa catalizada implica dos grupos fosforilo separados y el fosfato final en el carbono 2 no es el mismo fosfato eliminado del carbono 3.
En el estado inicial de la enzima dependiente de cofactor , el sitio activo contiene un complejo de fosfohistidina formado por fosforilación de un residuo de histidina específico . [9] Cuando el 3-fosfoglicerato ingresa al sitio activo , el complejo de fosfohistidina se coloca para facilitar la transferencia de fosfato de la enzima al sustrato C-2 creando un intermedio de 2,3-bisfosfoglicerato .
La desfosforilación de la enzima histidina activa un cambio alostérico local en la configuración de la enzima que ahora alinea el grupo fosfato 3-C de los sustratos con el sitio activo de la enzima histidina y facilita la transferencia de fosfato que devuelve la enzima a su estado fosforilado inicial y libera el producto 2-fosfoglicerato . Se requiere 2,3-bisfosfoglicerato como cofactor para dPGM. Por el contrario, la clase iPGM es independiente del 2,3-bisfosfoglicerato y cataliza la transferencia intramolecular del grupo fosfato en los monofosfogliceratos usando un intermedio de fosfoserina. [10]
Resumen de reacciones
3PG + P-Enzima → 2,3BPG + Enzima → 2PG + P-Enzima
3-fosfoglicerato intermedio 2-fosfoglicerato
ΔG ° ′ = + 1,1 kcal / mol
3PG
2,3BPG
2PG
Isoenzimas
La fosfoglicerato mutasa existe principalmente como un dímero de dos subunidades idénticas o estrechamente relacionadas de aproximadamente 32 kDa. La enzima se encuentra en organismos tan simples como la levadura a través del Homo sapiens y su estructura está muy conservada en todas partes. (PGM de levadura 74% conservada frente a forma de mamífero).
En los mamíferos, las subunidades enzimáticas parecen ser una forma derivada del músculo (tipo m) u otro tejido (tipo b para el cerebro donde se aisló originalmente la isoenzima b). Existiendo como un dímero, la enzima tiene 3 isoenzimas dependiendo de qué subunidades forman la molécula completa (mm, bb o mb). El tipo mm se encuentra principalmente en el músculo liso casi exclusivamente. La mb-isoenzima se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético y el tipo bb se encuentra en el resto de tejidos. [11] Si bien las tres isoenzimas pueden encontrarse en cualquier tejido, las distribuciones anteriores se basan en la prevalencia en cada una.
Mapa de ruta interactivo
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Regulación
La fosfoglicerato mutasa tiene una pequeña energía libre de Gibbs positiva y esta reacción procede fácilmente en ambas direcciones. Dado que es una reacción reversible, no es el sitio de los principales mecanismos de regulación o esquemas de regulación de la vía glucolítica.
Las moléculas aniónicas tales como vanadato , acetato [12] , ion cloruro , fosfato , 2-fosfoglicolato y N- [tris (hidroximetil) metil-2-amino] etanosulfonato son inhibidores conocidos de la actividad mutasa de dPGM. Los estudios han demostrado que la dPGM es sensible a los cambios en la concentración iónica, donde concentraciones crecientes de sales dan como resultado la activación de la actividad fosfatasa de la enzima mientras que inhibe su actividad mutasa. Se sabe que ciertas sales, como el KCl, son inhibidores competitivos con respecto a la actividad 2-fosfoglicerato y mutasa. [13] Tanto el fosfato como el 2-fosfoglicolato son inhibidores competitivos de la actividad mutasa con respecto a los sustratos 2-fosfoglicerato y 2,3-bisfosfoglicerato. [14]
Significación clínica
En los seres humanos, el gen PGAM2 que codifica esta enzima se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7.
La deficiencia de fosfoglicerato mutasa causa la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo X , un trastorno genético autosómico recesivo raro con síntomas que van de leves a moderados; no se considera potencialmente mortal y se puede manejar con cambios en el estilo de vida. [ cita requerida ] Esto se presenta como una miopatía metabólica y es una de las muchas formas de síndromes que antes se conocían como distrofia muscular. [ cita requerida ] La deficiencia de PGAM1 afecta al hígado, mientras que la deficiencia de PGAM2 afecta al músculo.
El inicio generalmente se observa desde la niñez hasta la edad adulta temprana, aunque algunos que pueden verse levemente afectados por el trastorno pueden no saber que lo tienen. Los pacientes con deficiencia de PGAM suelen ser asintomáticos, excepto cuando realizan esfuerzos breves y vigorosos que pueden desencadenar mialgias, calambres, necrosis muscular y mioglobinuria. [15] Una característica patológica inusual de la deficiencia de PGAM es la asociación con agregados tubulares. Los síntomas son intolerancia al esfuerzo o actividad física, calambres y dolores musculares. La debilidad permanente es rara. La enfermedad no es progresiva y tiene un pronóstico excelente. [ cita requerida ]
Proteínas humanas que contienen este dominio
BPGM ; PFKFB1 ; PFKFB2 ; PFKFB3 ; PFKFB4 ; PGAM1 ; PGAM2 ; PGAM4 ; PGAM5 ; STS1 ; UBASH3A ;
Referencias
- ^ Johnsen, U; Schönheit, P (septiembre de 2007). "Caracterización de fosfoglicerato mutasas dependientes e independientes de cofactor de Archaea". Extremófilos: vida en condiciones extremas . 11 (5): 647–57. doi : 10.1007 / s00792-007-0094-x . PMID 17576516 . S2CID 5836321 .
- ^ Jedrzejas, MJ (2000). "Estructura, función y evolución de las mutasas de fosfoglicerato: comparación con fructosa-2,6-bisfosfatasa, fosfatasa ácida y fosfatasa alcalina" . Avances en Biofísica y Biología Molecular . 73 (2–4): 263–87. doi : 10.1016 / s0079-6107 (00) 00007-9 . PMID 10958932 .
- ^ Galperin, MI; Bairoch, A; Koonin, EV (agosto de 1998). "Una superfamilia de metaloenzimas unifica fosfopentomutasa y fosfoglicerato mutasa independiente de cofactor con fosfatasas alcalinas y sulfatasas" . Ciencia de las proteínas . 7 (8): 1829–35. doi : 10.1002 / pro.5560070819 . PMC 2144072 . PMID 10082381 .
- ^ Sasaki, R; Utsumi, S; Sugimoto, E; Chiba, H (15 de julio de 1976). "Estructura de subunidades y propiedades multifuncionales de la fosfogliceromutasa de levadura" . Revista europea de bioquímica / FEBS . 66 (3): 523–33. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1976.tb10578.x . PMID 182494 .
- ^ Rose, ZB; Dube, S (25 de agosto de 1976). "Tasas de fosforilación y desfosforilación de fosfoglicerato mutasa y bisfosfoglicerato sintasa". La revista de química biológica . 251 (16): 4817–22. PMID 8447 .
- ^ a b Rose, ZB; Dube, S (10 de diciembre de 1978). "Fosfoglicerato mutasa. Cinética y efectos de las sales sobre las actividades mutasa y bisfosfoglicerato fosfatasa de la enzima del músculo de la pechuga de pollo". La revista de química biológica . 253 (23): 8583–92. PMID 213437 .
- ^ Sasaki, R; Hirose, M; Sugimoto, E; Chiba, H (10 de marzo de 1971). "Estudios sobre un papel de la actividad 2,3-difosfoglicerato fosfatasa en la reacción de levadura fosfoglicerato mutasa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 227 (3): 595–607. doi : 10.1016 / 0005-2744 (71) 90010-6 . PMID 4328052 .
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- ^ Jedrzejas, MJ; Chander, M; Setlow, P; Krishnasamy, G (28 de julio de 2000). "Mecanismo de catálisis de la mutasa fosfoglicerato independiente del cofactor de Bacillus stearothermophilus. Estructura cristalina del complejo con 2-fosfoglicerato" . La revista de química biológica . 275 (30): 23146–53. doi : 10.1074 / jbc.m002544200 . PMID 10764795 .
- ^ Omenn, GS; Cheung, SC (mayo de 1974). "Marcador de isoenzimas de fosfoglicerato mutasa para la diferenciación de tejidos en el hombre" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 26 (3): 393–9. PMC 1762627 . PMID 4827367 .
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- ^ Grisolia, S; Tecson, J (11 de enero de 1967). "Aumento reversible inducido por mercurio en 2,3-difosfoglicerato fosfatasa y disminución concomitante en la actividad mutasa de las mutasas de fosfoglicerato animal". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 132 (1): 56–67. doi : 10.1016 / 0005-2744 (67) 90191-x . PMID 4291574 .
- ^ Grisolia, S; Cleland, WW (marzo de 1968). "Influencia de las concentraciones de sal, sustrato y cofactor en el comportamiento cinético y mecanicista de la fosfoglicerato mutasa". Bioquímica . 7 (3): 1115–21. doi : 10.1021 / bi00843a032 . PMID 5690561 .
- ^ Salameh J, Goyal N, Choudry R, Camelo-Piragua S, Chong PS (julio de 2012). "Deficiencia de fosfoglicerato mutasa con agregados tubulares en un paciente de panamá" (PDF) . Nervio muscular . 47 (1): 138–40. doi : 10.1002 / mus.23527 . hdl : 2027,42 / 95158 . PMID 23169535 . S2CID 34151935 .
enlaces externos
- Fosfoglicerato + mutasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la mutasa de fosfoglicerato humano 1