Borghese nació en 1599 en Siena , hijo de Marcantonio Borghese y Camilla Orsini. A pesar del nepotismo desenfrenado que más tarde definiría la política papal del siglo XVII, Borghese no recibió ningún beneficio particular de su tío abuelo, el Papa Pablo V, cuyo reinado continuó hasta 1621. Sin embargo, Maffeo Barberini fue elevado al cardenalato por el Papa Pablo y sintió un Necesito reconocer a la familia Borghese con un honor similar. Cuando fue elegido al trono papal como Papa Urbano VIII en 1623, se dedicó a recompensar a aquellos que habían avanzado en su propia carrera.
Así fue como Borghese fue elevado a cardenal por el papa Urbano VIII al año siguiente, el 7 de octubre de 1624, y fue nombrado cardenal-diácono de la iglesia de San Giorgio en Velabro . [2] También fue nombrado commendatario de tres abadías "ricas" de las que podía beneficiarse y obtener ingresos. [1] En 1626 fue nombrado cardenal-diácono de Santa María en Cosmedin .
En 1633 fue nombrado cardenal protector de Flandes y en 1636 optó por el título de vicediaconía pro illa de San Crisogono. En 1638 fue nombrado cardenal protector de la República de Génova . Ocupó ambos cargos de protectorado hasta su muerte.