Producto de plasticidad es un término acuñado por Jerry Rudy para referirse a los artefactos genéticos de ARNm y los productos proteicos desencadenados por factores de transcripción que conducen a una potenciación duradera a largo plazo. [1]
Introducción
El término "producto de plasticidad" fue acuñado por Jerry Rudy para referirse a los artefactos genéticos de ARNm y productos proteicos desencadenados por factores de transcripción, que conducen a una potenciación a largo plazo (L-LTP) y alteraciones sostenidas en la fuerza sináptica. [1]
Rudy diferencia entre dos tipos de potenciación a largo plazo: S-LTP (de corta duración) y L-LTP (de larga duración). En S-LTP, el estímulo es lo suficientemente fuerte como para inducir una potenciación a largo plazo, pero demasiado débil para desencadenar los eventos intracelulares necesarios para mantener los cambios sinápticos. L-LTP es mucho menos transitorio que S-LTP e implica la generación de nuevas proteínas mediante traducción y transcripción. [1]
La inducción de L-LTP depende de la transcripción de nuevo ARNm y la traducción de estos nuevos ARNm en proteínas. Estos pasos están abarcados por la hipótesis de señalización genómica de la siguiente manera: [1]
- Un estímulo es lo suficientemente fuerte como para inducir la liberación de L-LTP.
- Comienza una cascada de señalización que conduce a la fosforilación de los factores de transcripción.
- Se produce ARNm que conduce a la traducción posterior de nuevas proteínas para mantener los cambios sinápticos.
El apoyo a la hipótesis de la señalización genómica proviene de estudios realizados por Nguyen et al. demostrando la incapacidad para inducir L-LTP después de la inhibición de la transcripción inmediatamente después del estímulo inductor, pero no si la transcripción se bloquea más tarde. Los efectos temporales de esta inhibición sugieren que L-LTP depende de "productos de plasticidad" recién sintetizados. [2]
La proteína de unión a elementos que responde al cAMP (CREB), un factor de transcripción, también está implicada en cambios en la plasticidad sináptica. La inhibición de la traducción de CREB también inhibió los cambios sinápticos. CREB se activa en su forma fosforilada, actuando como un interruptor molecular para la producción de productos de plasticidad. [3]
Dos ondas de síntesis de proteínas
Hay dos ondas de síntesis de proteínas después de la inducción de LTP. El primero implica la transcripción y traducción local de ARNm y el segundo implica la cascada de señalización genómica. [1]
Transcripción y traducción local de ARNm
- Hay una traducción local de acción rápida de proteínas en la región dendrítica cerca de las espinas cuando se aplica un estímulo inductor de alta frecuencia, lo que indica que algunos ARNm relevantes para la plasticidad ya están presentes y listos para ser traducidos. Para facilitar la traducción fuera del soma, dado que las sinapsis dependen de que algunas proteínas se sinteticen en el sitio, la maquinaria de traducción, como los ensamblajes ribosómicos y el retículo endoplásmico, están presentes en las dendritas (específicamente en el cuello y el eje de la columna vertebral). La síntesis de proteínas locales en las dendritas es un mecanismo que permite cambios sinápticos rápidos en respuesta a la actividad neural. Sin embargo, dado que los ARNm existían en las dendritas antes de la estimulación inductora de plasticidad, no cuentan como productos de plasticidad. [1]
Cascada de señalización genómica
- Una cascada de señalización de sinapsis a núcleo o soma a núcleo inducida por la actividad sináptica conduce a la transcripción de nuevos productos de plasticidad en el soma de la célula. Mecánicamente, las moléculas de señalización fosforilan la proteína de unión a elementos sensibles al AMPc (CREB), que es un factor de transcripción y un interruptor de memoria molecular que inicia la producción de ARNm en el núcleo celular. Estos productos de plasticidad deben viajar de regreso a las sinapsis activadas, lo que significa que esta ola de síntesis de productos de plasticidad es más lenta. [1]
Ejemplos de productos de plasticidad
Un producto de plasticidad debe cumplir con estos criterios: [1]
- a) Los productos de plasticidad son proteínas que son importantes para el mantenimiento de LTP de larga duración.
- b) Los productos de plasticidad resultan de cualquier cascada de señalización celular desencadenada por un HFS fuerte.
PKM ζ
- PKM ζ son consecuencias proteicas de los estímulos LTP y son componentes cruciales del mecanismo LTP a corto plazo. Investigaciones recientes concluyen que la proteína quinasa PKMζ es una "molécula central" en el mantenimiento de la LTP tardía. La estimulación tetánica conduce a un aumento en la expresión de PKMζ, y dado que PKMζ se estableció como necesaria para mantener la LTP tardía. Cuando se induce L-LTP, aumenta la síntesis de PKMζ a partir de su ARNm específico del cerebro, y esta quinasa constitutivamente activa mantiene la LTP en las sinapsis marcadas mediante la regulación al alza de las vías de tráfico del receptor AMPA. [4]
- Algunos resultados experimentales que implican a PKM ζ como un producto de plasticidad son los siguientes:
- Ling y col. encontró que PKM ζ es necesario y suficiente para el mantenimiento de LTP. Cuando agregaron una forma inhibidora de PKM ζ, LTP se bloqueó. LTP también se bloqueó cuando agregaron inhibidores de PKM M. [5]
- Yao y col. también muestran que pKM ζ es funcionalmente crítico para el mantenimiento de LTP de larga duración, específicamente a través de su mediación del tráfico del receptor AMPA dependiente de NSF / GluR2. Esta conclusión se extrajo de experimentos que implican bloquear las interacciones NSF / GluR2 mediante la adición de una versión miristoilada de pep2m (un péptido que imita el sitio de unión a NSF en GluR2). Este bloqueo impidió la expresión de la persistencia de LTP 1 hora después de la estimulación de alta frecuencia (tetanización). Hernandez et al. encontraron que LTP aumenta la síntesis de novo de PKM ζ. Indujeron LTP en la región CA1 de los cortes del hipocampo mediante 2 trenes de 1 s de 100 Hz, separados por 20 s. Luego homogeneizaron las rodajas e inmunoprecipitaron PKM ζ con antisuero. Etiqueta representaba la nueva síntesis, de la cual hubo un gran aumento. [4]
CaMKII
- CaMKII (proteína quinasa II dependiente de calcio-calmodulina) es una proteína quinasa que debe ser activada por calmodulina para fosforilar otras proteínas en la célula. Es importante para modificar la respuesta postsináptica al glutamato (modificando la conformación de los receptores AMPA para permitir una mayor afluencia de iones de sodio ) y contribuye a fortalecer las sinapsis. La producción de la enzima CAMKII se regula positivamente con estímulos inductores de plasticidad. [1]
- Algunos resultados experimentales que implican a CaMKII como un producto de plasticidad son los siguientes:
- Giece y col. descubrió que la quinasa II dependiente de calcio-calmodulina es necesaria para la potenciación a largo plazo del hipocampo. Cuando inhibieron CaMKII, se evitó la LTP. Además, en ratones genéticamente alterados con una forma CaMKII que no puede permanecer activa, la LTP se redujo en gran medida. [6]
- Sin embargo, CaMKII no se sintetiza, se modifica, lo que lo convierte en un candidato cuestionable según los criterios anteriores. Los investigadores Blitzer et al. muestran que la estimulación de alta frecuencia induce un aumento dependiente de cAMP en la fosforilación de CaMKII y la actividad de CaMKII independiente del calcio. Los homogeneizados de CA1 se sondaron con un anticuerpo específico para Thr286 - CaMKII fosforilado y un anticuerpo que detecta CaMKII total. Observaron un aumento del 22% en la actividad de CaMKII después de HFS inductor de LTP. [7]
Referencias
- ↑ a b c d e f g h i Rudy, J. (2008). La neurobiología del aprendizaje y la memoria. Sunderland Mass .: Sinauer Associates Inc. Publishers.
- ^ Nguyen, P., Abel, T. y Kandel, E. (1994). Requisito de un período crítico de transcripción para la inducción de una fase tardía de LTP. Science , 265 (5175), 1104-1107. doi : 10.1126 / science.8066450
- ^ Dash, PK, Hochner, B. y Kandel, ER (1990). La inyección del elemento que responde a cAMP en el núcleo de las neuronas sensoriales de Aplysia bloquea la facilitación a largo plazo. Nature , 345 (6277), 718-721. doi : 10.1038 / 345718a0
- ^ a b Yao, Y., Kelly, MT, Sajikumar, S., Serrano, P., Tian, D., Bergold, PJ, Frey, JU, et al. (2008). PKM mantiene la potenciación tardía a largo plazo mediante el tráfico de receptores postsinápticos AMPA dependiente del factor N-etilmaleimida / dependiente de GluR2. Revista de neurociencia, 28 (31), 7820-7827. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0223-08.2008
- ^ Ling DSF, Benardo LS, Serrano PA, Blace N, Matthew TK, Crary JF y Sacktor TC. La proteína quinasa M es necesaria y suficiente para el mantenimiento de LTP. Nature Neuroscience 5: 295 - 296 (2002).
- ^ Giece KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Autofosforilación en Thr286 de la Calcio-Calmodulina Quinasa II en LTP y Aprendizaje. Science 279 (5352): 870-873. (1998).
- ^ Blitzer RD, Connor JH, Brown GP, Wong T, Shenolikar S, Iyengar R, Landau EM ,. Bloqueo de CaMKII por actividad de fosfatasa de proteína regulada por AMPc durante LTP. Science 280 (5371): 1940-1943. (1998).