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Pleconaril
Pleconaril.svg
Pleconaril ball-and-stick model.png
Datos clinicos
Vías de administraciónOral, intranasal
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • ?
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad70% (oral)
Enlace proteico> 99%
MetabolismoHepático
Excreción<1% excretado inalterado en orina
Identificadores
  • 3- {3,5-dimetil-4- [3- (3-metilisoxazol-5-il) propoxi]
    fenil} -5- (trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.208.947 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 18 H 18 F 3 N 3 O 3
Masa molar381,355  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • FC (F) (F) c1nc (no1) c3cc (c (OCCCc2onc (c2) C) c (c3) C) C
  • EnChI = 1S / C18H18F3N3O3 / c1-10-7-13 (16-22-17 (27-24-16) 18 (19,20) 21) 8-11 (2) 15 (10) 25-6-4- 5-14-9-12 (3) 23-26-14 / h7-9H, 4-6H2,1-3H3 controlarY
  • Clave: KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

Pleconaril ( Picovir [1] ) es un fármaco antiviral desarrollado por Schering-Plough para la prevención de las exacerbaciones del asma y los síntomas del resfriado común en pacientes expuestos a infecciones respiratorias por picornavirus . [2] Pleconaril, administrado por vía oral o intranasal, es activo contra virus de la familia Picornaviridae , incluidos Enterovirus [3] y Rhinovirus . [4] Ha demostrado una actividad útil contra el peligroso enterovirus D68 . [5]

Historia [ editar ]

Pleconaril fue desarrollado originalmente por Sanofi-Aventis y licenciado a ViroPharma en 1997. ViroPharma lo desarrolló más y presentó una Solicitud de Nuevo Fármaco a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001. La solicitud fue rechazada, citando preocupaciones de seguridad; y ViroPharma volvió a autorizarlo a Schering-Plough en 2003. El ensayo clínico de fase II se completó en 2007. [2] Un aerosol intranasal de pleconaril había llegado al ensayo clínico de fase II para el tratamiento de los síntomas del resfriado común y las complicaciones del asma. Sin embargo, los resultados aún no se han informado. [6]

Mecanismo de acción [ editar ]

En los enterovirus, Pleconaril evita que el virus exponga su ARN , y en los rinovirus, Pleconaril evita que el virus se adhiera a la célula huésped. [7] Los rinovirus humanos (HRV) contienen cuatro proteínas estructurales etiquetadas como VP1-VP4. Las proteínas VP1, VP2 y VP3 son ocho barriles β antiparalelos trenzados. VP4 es una cadena polipeptídica extendida en la superficie interna de la cápside viral. [8] Pleconaril se une a un bolsillo hidrofóbico en la proteína VP1. Se ha demostrado que pleconaril en ensamblaje viral se asocia con partículas virales. [9] A través de interacciones hidrofóbicas no covalentes, los compuestos pueden unirse a la bolsa hidrofóbica. [10] Aminoácidos en las posiciones Tyr 152 y Val191 forman parte del bolsillo de unión a fármacos de VP1. [8]

Esta imagen fue creada en JMOL mostrando las hojas beta y hélices alfa del rinovirus humano. La molécula incrustada en el bolsillo hidrofóbico de la proteína VP1 es Pleconaril.

En Coxsackievirus , la eficiencia de Pleconaril se correlaciona con la susceptibilidad de CVB3 con el aminoácido en la posición 1092 en el bolsillo hidrofóbico. [11] El aminoácido 1092 está muy próximo al anillo central de los quelantes de la cápside. [12] La unión de pleconaril en el bolsillo hidrofóbico crea cambios conformacionales, lo que aumenta la rigidez del virión y disminuye la capacidad de los viriones para interactuar con su receptor. [13] Los medicamentos se unen con el anillo de metilisoxazol cerca del bolsillo de entrada en VP1, el anillo de 3-flurometil oxadiazol en el extremo del bolsillo y el anillo de fenilo en el centro del bolsillo. [6]

Ensayos clínicos [ editar ]

Los resultados de dos estudios aleatorizados, doble ciego y con placebo encontraron que el tratamiento con Pleconaril podría beneficiar a los pacientes que padecen resfriados debido a picornavirus. [14] Los participantes en los estudios eran adultos sanos de Canadá y Estados Unidos, con resfriados autodiagnosticados que habían ocurrido dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción en el ensayo. Los participantes recibieron al azar un placebo o dos tabletas de 200 mg para tomar tres veces al día durante cinco días. Para aumentar la absorción, se recomendó tomarlo después de una comida. [14]Para monitorear la efectividad de Pleconaril, los participantes registraron la gravedad de sus síntomas y se obtuvieron muestras de la mucosa nasal en el momento de la inscripción, el día 3, el día 6 y el día 18. Los dos estudios tuvieron un total de 2096 participantes y más del 90% (1945) completaron la prueba. La razón más común por la que un participante no terminó el ensayo fue un evento adverso. El tratamiento con pleconaril mostró una reducción en el sonarse la nariz, trastornos del sueño y menos medicación para el resfriado. [14]

Otro estudio mostró que más del 87% de los virus aislados en cultivo celular fueron inhibidos por pleconaril. [9] Se detectaron variantes del virus en 0,7% del grupo de placebo y 10,7% del grupo de pleconaril. De los dos aislamientos, un sujeto del grupo placebo tenía un virus resistente en cultivo celular al pleconaril. La otra cepa era susceptible a la droga. El grupo de pleconaril tenía 21 cepas de virus, que permanecieron susceptibles. Se encontraron cepas de resistencia en 7 pacientes con pleconaril. [9]

Un estudio de fase II que utilizó una formulación intranasal de pleconaril no logró mostrar un resultado estadísticamente significativo para ninguno de sus dos criterios de valoración principales de eficacia, el porcentaje de participantes con resfriados positivos por PCR para rinovirus y el porcentaje de participantes con exacerbaciones de asma junto con PCR positiva para rinovirus. [15]

Resistencia [ editar ]

En los rinovirus humanos, las mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 152 y 191 disminuyen la eficacia del pleconaril. Los HRV resistentes tienen fenilalanina en la posición 152 y leucina en la posición 191. Los estudios in vitro han demostrado que puede surgir resistencia al pleconaril. La frecuencia de resistencia de tipo salvaje al pleconaril fue de aproximadamente 5 × 10 −5 . La cepa Nancy de Coxsackievirus B3 (CVB3) y otros mutantes llevan sustituciones de aminoácidos en la posición 1092 de Ile 1092-> Leu 1092 o Ile1092-> Meten VP1. La mutación Ile-> Leu causa una resistencia completa al pleconaril. El estudio encontró que la resistencia de CVB3 al pleconaril puede superarse mediante la sustitución del grupo fenilo central. Las sustituciones de metilo y bromo crearon un aumento de la actividad del pleconarilo hacia cepas sensibles y resistentes. Se demostró que las sustituciones de aminoácidos en el bolsillo hidrófobo y la región de unión al receptor de las proteínas de la cápside viral tienen un efecto contra la sensibilidad de los antivirales de unión a la cápside. [6]

Efectos secundarios del pleconaril [ editar ]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos rechazó el pleconaril en 2002 debido a los efectos secundarios. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza leve a moderado, diarrea y náuseas. [14] Algunas mujeres tenían síntomas de manchado entre períodos. El 3,5% de las 320 mujeres tratadas con pleconaril que usaban anticonceptivos orales informaron irregularidades menstruales y ninguna de las 291 mujeres tratadas con placebo. [14] En el ensayo clínico, dos mujeres quedaron embarazadas debido a que el fármaco interfirió con el control de la natalidad hormonal mediante la activación de las enzimas del citocromo P-450 3A . Otros pacientes han descrito una inflamación nasal dolorosa. [dieciséis]

Referencias [ editar ]

  1. ^ http://pharma.financialexpress.com/20011227/research1.htm
  2. ^ a b "Efectos del aerosol nasal de Pleconaril sobre los síntomas del resfriado común y las exacerbaciones del asma después de la exposición al rinovirus (estudio P04295AM2)" . ClinicalTrials.gov . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Marzo de 2007 . Consultado el 10 de abril de 2007 .
  3. ^ Pevear D, Tull T, Seipel M, Groarke J (1999). "Actividad de pleconaril contra enterovirus" . Antimicrob Agents Chemother . 43 (9): 2109-15. doi : 10.1128 / AAC.43.9.2109 . PMC 89431 . PMID 10471549 .  
  4. ^ Ronald B. Turner; J. Owen Hendley (2005). "Tratamientos virucidas de manos para la prevención de la infección por rinovirus" . J Antimicrob Chemother . 56 (5): 805–807. doi : 10.1093 / jac / dki329 . PMID 16159927 . 
  5. ^ Liu, Y; et al. (2015). "Estructura e inhibición de EV-D68, un virus que causa enfermedades respiratorias en niños" . Ciencia . 347 (6217): 71–74. doi : 10.1126 / science.1261962 . PMC 4307789 . PMID 25554786 .  
  6. ^ a b c Schmidtke, Michaela; Wutzler, Peter; Zieger, Romy; Riabova, Olga B .; Makarov, Vadim A. (2009). "Los nuevos derivados de pleconaril y [(bifeniloxi) propil] isoxazol con sustituciones en el anillo central exhiben actividad antiviral contra el coxsackievirus B3 resistente a pleconaril". Investigación antiviral . 81 (1): 56–63. doi : 10.1016 / J.ANTIVIRAL.2008.09.002 . PMID 18840470 . 
  7. ^ Florea N, Maglio D, Nicolau D (2003). "Pleconaril, un nuevo agente antipicornaviral" . Farmacoterapia . 23 (3): 339–48. doi : 10.1592 / phco.23.3.339.32099 . PMC 7168037 . PMID 12627933 .   Texto completo gratuito con registro
  8. ^ a b Ledford, Rebecca M .; Collett, Marc S .; Pevear, Daniel C. (1 de diciembre de 2005). "Información sobre la base genética de la resistencia fenotípica natural de los rinovirus humanos al pleconaril". Investigación antiviral . 68 (3): 135-138. doi : 10.1016 / j.antiviral.2005.08.003 . PMID 16199099 . 
  9. ^ a b c Pevear, DC; Hayden, FG; Demenczuk, TM; Barone, LR; McKinlay, MA; Collett, MS (26 de octubre de 2005). "Relación de la susceptibilidad a pleconaril y los resultados clínicos en el tratamiento del resfriado común causado por rinovirus" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 49 (11): 4492–4499. doi : 10.1128 / AAC.49.11.4492-4499.2005 . PMC 1280128 . PMID 16251287 .  
  10. ^ Rotbart, HA (febrero de 2002). "Tratamiento de las infecciones por picornavirus". Investigación antiviral . 53 (2): 83–98. doi : 10.1016 / s0166-3542 (01) 00206-6 . PMID 11750935 . 
  11. ^ Braun, Heike; Makarov, Vadim A .; Riabova, Olga B .; Wutzler, Peter; Schmidtke, Michaela (2011). "Las sustituciones de aminoácidos en el residuo 207 de la proteína de la cápside viral 1 (VP1) confieren resistencia a Pleconaril en Coxsackievirus B3 (CVB3)". Investigación antiviral . 90 (2): A54 – A55. doi : 10.1016 / j.antiviral.2011.03.100 .
  12. ^ Schmidtke, Michaela; Wutzler, Peter; Zieger, Romy; Riabova, Olga B .; Makarov, Vadim A. (2009). "Los nuevos derivados de pleconaril y [(bifeniloxi) propil] isoxazol con sustituciones en el anillo central exhiben actividad antiviral contra el coxsackievirus B3 resistente a pleconaril". Investigación antiviral . 81 (1): 56–63. doi : 10.1016 / j.antiviral.2008.09.002 . PMID 18840470 . 
  13. ↑ Thibaut, Hendrik Jan; De Palma, Armando M .; Neyts, Johan (2012). "Lucha contra la replicación de enterovirus: estado del arte en la investigación antiviral". Farmacología bioquímica . 83 (2): 185-192. doi : 10.1016 / j.bcp.2011.08.016 . PMID 21889497 . 
  14. ^ a b c d e Hayden, FG; Herrington, DT; Abrigos, TL; Kim, K .; Cooper, EC; Villano, SA; Liu, S .; Hudson, S .; Pevear, DC; Collett, M ​​.; McKinlay, M. (15 de junio de 2003). "Eficacia y seguridad del pleconaril oral para el tratamiento de resfriados debidos a picornavirus en adultos: resultados de 2 ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo" . Estudio de Infección Respiratoria por Pleconaril, Grupo. Enfermedades Clínicas Infecciosas . 36 (12): 1523–32. doi : 10.1086 / 375069 . PMC 7199898 . PMID 12802751 .  
  15. ^ Institutos nacionales de salud. Efectos del aerosol nasal de pleconaril sobre los síntomas del resfriado común y las exacerbaciones del asma después de la exposición al rinovirus (estudio P04295AM2). Clinical Trials.gov. Disponible en http://www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00394914 . Consultado: 20 de julio de 2015
  16. ^ Greenwood, Veronique (2011). "Curar el resfriado común" . Scientific American . 304 (1): 30–1. doi : 10.1038 / scientificamerican0111-30 . PMID 21265321 . Consultado el 25 de marzo de 2013 .