En genética , una puntuación poligénica (PGS), también llamada puntuación de riesgo poligénico (PRS) , puntuación de riesgo genético o puntuación de todo el genoma , es un número que resume el efecto estimado de muchas variantes genéticas en el fenotipo de un individuo , normalmente calculado como una suma ponderada de alelos asociados a rasgos . [1] [2] [3] Refleja la predisposición genética estimada de un individuo para un rasgo dado y puede usarse como un predictor para ese rasgo. [4] [5] [6] [7] [8]En otras palabras, proporciona una estimación de la probabilidad de que un individuo tenga un rasgo determinado basándose únicamente en la genética, sin tener en cuenta los factores ambientales. Las puntuaciones poligénicas se utilizan ampliamente en la cría de animales y de plantas (generalmente denominadas predicción genómica o selección genómica ) debido a su eficacia para mejorar la cría de ganado y los cultivos. [9] En los seres humanos, las puntuaciones poligénicas se generan normalmente a partir de los datos del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS).
El progreso reciente en el análisis de aprendizaje automático (ML) de grandes conjuntos de datos genómicos ha permitido la creación de predictores poligénicos de rasgos humanos complejos, incluido el riesgo de muchas enfermedades complejas importantes , [10] [11] que suelen verse afectadas por muchas variantes genéticas que confieren un pequeño efecto sobre el riesgo general. [12] [13] En un predictor de riesgo poligénico, el riesgo de por vida (o rango de edad) de la enfermedad es una función numérica capturada por la puntuación que depende de los estados de miles de variantes genéticas individuales (es decir, polimorfismos de un solo nucleótido , o SNP).
Los puntajes poligénicos son un área de intensa investigación científica: cada año se escriben cientos de artículos sobre temas como algoritmos de aprendizaje para la predicción genómica, entrenamiento de nuevos predictores, pruebas de validación de predictores, aplicación clínica de PRS. [14] [15] [16] [6] [11] En 2018, la Asociación Estadounidense del Corazón nombró las puntuaciones de riesgo poligénico como uno de los principales avances en la investigación de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. [17]
Historia
Uno de los primeros precursores de la puntuación poligénica moderna se propuso bajo el término selección asistida por marcadores (MAS) en 1990. [19] Según MAS, los criadores pueden aumentar la eficiencia de la selección artificial estimando los coeficientes de regresión de los marcadores genéticos. que se correlacionan con las diferencias en el rasgo de interés y asignan a los animales individuales una "puntuación" de esta información. Un gran desarrollo de estos fundamentos fue propuesto en 2001 por investigadores que descubrieron que el uso de un previo bayesiano podría ayudar a mitigar el problema de que el número de marcadores sea mayor que la muestra de animales. [20]
Estos métodos se aplicaron por primera vez a humanos a fines de la década de 2000, comenzando con una propuesta en 2007 de que estos puntajes podrían usarse en genética humana para identificar individuos con alto riesgo de enfermedad. [21] Esto se aplicó con éxito en la investigación empírica por primera vez en 2009 por investigadores que organizaron un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de la esquizofrenia para construir puntuaciones de propensión al riesgo. Este estudio también fue el primero en utilizar el término puntuación poligénica para una predicción extraída de una combinación lineal de genotipos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), que pudo explicar el 3% de la varianza en la esquizofrenia. [22]
Métodos de construcción
Una puntuación poligénica (PGS) se construye a partir de los "pesos" derivados de un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) o de alguna forma de algoritmo de aprendizaje automático. En un GWAS, se genotipa un conjunto de marcadores genéticos (generalmente SNP ) en una muestra de entrenamiento, y se estiman los tamaños del efecto para la asociación de cada marcador con el rasgo de interés. Estos pesos se utilizan luego para asignar puntuaciones poligénicas individualizadas en una muestra de replicación independiente. [1] La puntuación estimada,, generalmente sigue la forma
- ,
donde el de un individuo es igual a la suma ponderada de los genotipos marcadores del individuo, , a SNP. [1] Las ponderaciones se estiman mediante algún tipo de análisis de regresión . Debido a que el número de variantes genómicas suele ser mayor que el tamaño de la muestra, no se puede utilizar la regresión múltiple de MCO ( problema p > n [23] [24] ). Los investigadores han propuesto diversas metodologías que abordan este problema y cómo generar los pesos de los SNP,y cómo determinar qué Deben incluirse los SNP.
Poda y umbralización
El método de construcción más simple llamado "poda y umbralización" establece pesos iguales a los coeficientes estimados de una regresión del rasgo en cada variante genética. Los SNP incluidos se pueden seleccionar usando un algoritmo que intenta asegurar que cada marcador sea aproximadamente independiente. Si no se tiene en cuenta la asociación no aleatoria de variantes genéticas, normalmente se reducirá la precisión predictiva de la puntuación. Esto es importante porque las variantes genéticas a menudo se correlacionan con otras variantes cercanas, de modo que el peso de una variante causal se atenuará si se correlaciona más fuertemente con sus vecinas que con una variante nula. Esto se llama desequilibrio de ligamiento , un fenómeno común que surge de la historia evolutiva compartida de variantes genéticas vecinas. Se puede lograr una restricción adicional mediante la prueba múltiple de diferentes conjuntos de SNP seleccionados en varios umbrales, como todos los SNP que son aciertos estadísticamente significativos en todo el genoma (a menudo se toma como p <5 × 10 -8 ), o todos los SNP con p <0.05 o todos los SNP con p <0.50 , y el de mayor desempeño usado para análisis posteriores; especialmente para rasgos altamente poligénicos, la mejor puntuación poligénica tenderá a utilizar la mayoría o todos los SNP. [25]
Métodos bayesianos
Los enfoques bayesianos, cuyo concepto fue originalmente pionero en 2001, [20] intentan modelar explícitamente la arquitectura genética preexistente, teniendo en cuenta la distribución de los tamaños del efecto con un previo que debería mejorar la precisión de una puntuación poligénica. Uno de los métodos bayesianos modernos más populares utiliza la "predicción de desequilibrio de ligamiento" ( LDpred para abreviar) para establecer el peso de cada SNP igual al promedio de su distribución posterior después de que se haya tenido en cuenta el desequilibrio de ligamiento. LDpred tiende a superar los métodos más simples de poda y umbralización, especialmente en muestras de gran tamaño; por ejemplo, sus estimaciones han mejorado la varianza predicha de una puntuación poligénica para la esquizofrenia en un gran conjunto de datos del 20,1% al 25,3%. [8]
Regresión penalizada
Los métodos de regresión penalizados, como LASSO y la regresión de crestas , también se pueden utilizar para mejorar la precisión de las puntuaciones poligénicas. La regresión penalizada se puede interpretar como la colocación de probabilidades previas informativas sobre cuántas variantes genéticas se espera que afecten un rasgo y la distribución de sus tamaños de efecto. En otras palabras, estos métodos en efecto "penalizan" los coeficientes grandes en un modelo de regresión y los reducen de manera conservadora. La regresión de crestas logra esto reduciendo la predicción con un término que penaliza la suma de los coeficientes al cuadrado. [4] LASSO logra algo similar al penalizar la suma de coeficientes absolutos. [26] Existen contrapartes bayesianas para LASSO y la regresión de crestas, y se han sugerido y utilizado otros antecedentes. Pueden funcionar mejor en algunas circunstancias. [27] Un estudio de múltiples conjuntos de datos y múltiples métodos [24] encontró que de 15 métodos diferentes comparados en cuatro conjuntos de datos, la redundancia mínima y la relevancia máxima era el método de mejor rendimiento. Además, los métodos de selección de variables tendían a superar a otros métodos. Los métodos de selección de variables no usan todas las variantes genómicas disponibles presentes en un conjunto de datos, pero intentan seleccionar un subconjunto óptimo de variantes para usar. Esto conduce a menos sobreajuste pero más sesgo (ver compensación sesgo-varianza ).
Métodos de validación
En términos generales, se utilizan dos métodos para la validación de PRS.
- Pruebe la calidad de la predicción en un nuevo conjunto de datos que contenga individuos no utilizados en el entrenamiento del predictor. Esta validación fuera de la muestra es ahora un requisito estándar en la revisión por pares de nuevos predictores genómicos. Idealmente, estas personas habrían experimentado un entorno diferente al del conjunto de capacitación (por ejemplo, nacieron y se criaron en una parte diferente del mundo o en décadas diferentes). Ejemplos de validaciones fuera de muestra a gran escala incluyen: CAD en canadienses franceses, [28] cáncer de mama, [29] biomarcadores de sangre y orina, [30] entre muchos más.
- Quizás el método de validación más riguroso es comparar hermanos que han crecido juntos. Se ha demostrado que PRS puede predecir cuál de dos hermanos o cuál de dos hermanas tiene una afección específica, como una enfermedad cardíaca o cáncer de mama. Los predictores funcionan casi tan bien para predecir el estado de la enfermedad de los hermanos como cuando se comparan dos individuos aleatorios de la población general que no compartieron entornos familiares mientras crecían. Esta es una fuerte evidencia de efectos genéticos causales. Estos resultados también sugieren que la selección de embriones mediante PRS puede reducir el riesgo de enfermedad en los niños nacidos mediante FIV. [14] [31] [32] [33]
Rendimiento predictivo
El beneficio de las puntuaciones poligénicas es que se pueden utilizar para predecir el futuro de los cultivos, la cría de animales y los seres humanos por igual. Aunque los mismos conceptos básicos subyacen en estas áreas de predicción, enfrentan diferentes desafíos que requieren diferentes metodologías. La capacidad de producir un tamaño de familia muy grande en especies no humanas, acompañada de una selección deliberada, conduce a una población efectiva más pequeña, grados más altos de desequilibrio de ligamiento entre individuos y un parentesco genético promedio más alto entre individuos dentro de una población. Por ejemplo, los miembros de razas de plantas y animales que los seres humanos han creado efectivamente, como el maíz moderno o el ganado doméstico , están todos "relacionados" técnicamente. En la predicción genómica humana, por el contrario, se seleccionan individuos no relacionados en grandes poblaciones para estimar los efectos de los SNP comunes. Debido a la menor población efectiva en el ganado, el coeficiente medio de relación entre dos individuos es probablemente alto, y los SNP comunes marcarán variantes causales a mayor distancia física que para los humanos; esta es la razón principal de las estimaciones de heredabilidad basadas en SNP más bajas para los humanos en comparación con el ganado. En ambos casos, sin embargo, el tamaño de la muestra es clave para maximizar la precisión de la predicción genómica. [34]
Si bien la puntuación de predicción genómica moderna en seres humanos generalmente se denomina "puntuación poligénica" (PGS) o "puntuación de riesgo poligénico" (PRS), en el ganado el término más común es "valor genómico estimado de reproducción" o GEBV (similar a el "EBV" más familiar, pero con datos genotípicos). Conceptualmente, un GEBV es lo mismo que un PGS: una función lineal de variantes genéticas que están ponderadas por el efecto aparente de la variante. A pesar de esto, la predicción poligénica en el ganado es útil por una razón fundamentalmente diferente a la de los humanos. En los seres humanos, un PRS se utiliza para la predicción del fenotipo individual, mientras que en el ganado, un GEBV se utiliza normalmente para predecir el valor medio de la descendencia de un fenotipo de interés en términos del material genético que heredó de un padre. De esta manera, un GEBV puede entenderse como el promedio de la descendencia de un individuo o par de animales individuales. Los GEBV también se comunican normalmente en las unidades del rasgo de interés. Por ejemplo, el aumento esperado en la producción de leche de la descendencia de un padre específico en comparación con la descendencia de una población de referencia podría ser una forma típica de utilizar un GEBV en la cría y selección de vacas lecheras. [34]
En las secciones siguientes se dan algunos valores de precisión con fines comparativos. Estos se dan en términos de correlaciones ry se han convertido a partir de la varianza explicada si se dan en ese formato en la fuente. (-1 ≤ r ≤ 1 donde un número mayor implica mejores predicciones).
En plantas
El valor predictivo de la puntuación poligénica tiene grandes beneficios prácticos para la reproducción de plantas y animales porque aumenta la precisión de la selección y permite generaciones más cortas, lo que acelera la evolución. [35] La predicción genómica con alguna versión de puntuación poligénica se ha utilizado en experimentos con maíz, granos pequeños como cebada , trigo , avena y centeno y familias biparentales de arroz . En muchos casos, estas predicciones han tenido tanto éxito que los investigadores han abogado por su uso en la lucha contra el crecimiento de la población mundial y el cambio climático. [9]
- En 2015, r ≈ 0,55 para la longitud total de la raíz del maíz. [36]
- En 2014, r ≈ 0.03 a 0.99 en cuatro rasgos en la cebada. [37]
En animales no humanos
- En 2016, r ≈ 0,30 para la variación en el porcentaje de grasa de la leche en tres razas de ganado lechero de Nueva Zelanda . [38]
- En 2014, r ≈ 0,18 a 0,46 para diversas medidas de rendimiento de carne, peso en canal y veteado de grasa en dos razas de ganado de carne . [39]
- En 2014, r ≈ 0,45 a 0,54 para los rasgos de crecimiento en pollos de engorde chinos de triple amarillo . [40]
Inhumanos
En el caso de los seres humanos, aunque la mayoría de las puntuaciones poligénicas no son lo suficientemente predictivas para diagnosticar una enfermedad, podrían potencialmente usarse además de otras covariables (como la edad, el IMC, el tabaquismo) para mejorar las estimaciones de la susceptibilidad a la enfermedad. [41] [2] [13] Sin embargo, incluso si una puntuación poligénica podría no realizar predicciones de diagnóstico confiables en toda una población, aún puede realizar predicciones muy precisas para valores atípicos con riesgo extremadamente alto o bajo. Por lo tanto, la utilidad clínica puede seguir siendo grande incluso si las medidas promedio de desempeño de predicción son moderadas. [11]
Aunque cuestiones como un rendimiento predictivo más deficiente en personas de ascendencia no europea limitan el uso generalizado, [42] varios autores han observado que muchas variantes causales que subyacen a la variación genética común en los europeos se comparten en diferentes continentes para (p. Ej.) El IMC y la diabetes tipo 2 en poblaciones africanas [43] , así como esquizofrenia en poblaciones chinas. [44] Otros investigadores reconocen que la subpredicción poligénica en la población no europea debería impulsar nuevos GWAS que prioricen una mayor diversidad genética con el fin de maximizar los beneficios potenciales para la salud provocados por las puntuaciones poligénicas predictivas. [45] Se están realizando importantes esfuerzos científicos con este fin.
El cribado genético de embriones es común con millones de biopsias y pruebas cada año en todo el mundo. Se han desarrollado métodos de genotipado extremadamente precisos para poder determinar el genotipo del embrión con gran precisión. [46] [47] Las pruebas de aneuploidía y enfermedades monogenéticas se han convertido cada vez más en una práctica durante décadas, mientras que las pruebas de enfermedades poligénicas han comenzado a emplearse más recientemente. El uso de puntuaciones poligénicas para la selección de embriones ha sido criticado debido a cuestiones éticas y de seguridad, así como a su limitada utilidad práctica. [48] [49] [50] Sin embargo, se han presentado evaluaciones de rasgos específicos que afirman lo contrario [31] [51] y también se han hecho argumentos éticos para la selección de embriones basada en PGS. [52] [53] [54] El tema sigue siendo un área activa de investigación no solo dentro de la genómica sino también dentro de las aplicaciones clínicas y la ética.
A partir de 2019, se han desarrollado puntuaciones poligénicas de más de cien fenotipos a partir de estadísticas de asociación de todo el genoma. [55] Estos incluyen puntajes que se pueden clasificar como antropométricos, conductuales, cardiovasculares, enfermedades no cancerosas, psiquiátricas / neurológicas y respuesta al tratamiento / medicación. [56]
Ejemplos de rasgos continuos
Como se indicó anteriormente, estos ejemplos de desempeño informan la correlación r entre la puntuación pronosticada y el fenotipo:
- En 2016, r ≈ 0,30 para la variación del logro educativo a los 16 años. [57] Esta puntuación poligénica se basó en un GWAS utilizando datos de 293.000 personas. [58]
- En 2016, r ≈ 0,31 para el estado de casos / controles para el primer episodio de psicosis. [59]
- En 2017, r ≈ 0,29 para el estado de casos / controles de esquizofrenia en muestras combinadas europeas y chinas. [44]
- En 2018, r ≈ 0.67 para la variación de altura en la edad adulta, lo que resultó en una predicción dentro de ~ 3 cm para la mayoría de las personas en el estudio. [60]
- En 2018, r ≈ 0,23 para la inteligencia de muestras de 269.867 europeos. [61]
- En 2018, r ≈ 0,33 a 0,36 para el nivel educativo y r ≈ 0,26 a 0,32 para la inteligencia de más de 1,1 millones de europeos. [62]
- En 2020, r ≈ 0,76 para los niveles de lipoproteína A en muestras de sangre de 300.000 europeos británicos. [30]
Ejemplos de predicción de enfermedades
Al predecir el riesgo de enfermedad, un PGS otorga una puntuación continua que estima el riesgo de tener o contraer la enfermedad, dentro de un período de tiempo predefinido. Una métrica común para evaluar tales estimaciones continuas de preguntas de sí / no (consulte Clasificación binaria ) es el área bajo la curva ROC (AUC). Algunos ejemplos de resultados del rendimiento de PGS, medidos en AUC (0 ≤ AUC ≤ 1 donde un número mayor implica una mejor predicción), incluyen:
- En 2018, AUC ≈ 0,64 para la enfermedad coronaria utilizando ~ 120.000 individuos británicos. [63] A
- En 2019, el AUC ≈ 0,63 para el cáncer de mama, se desarrolló a partir de ~ 95 000 casos y ~ 75 000 controles de ascendencia europea. [29]
- En 2019, AUC ≈ 0,71 para hipotiroidismo en ~ 24.000 casos y en ~ 463.000 controles de ascendencia europea. [11]
- En 2020, AUC ≈ 0,71 para la esquizofrenia, utilizando 90 cohortes que incluyen ~ 67.000 sujetos de casos y ~ 94.000 controles con ~ 80% de ascendencia europea y ~ 20% de ascendencia de Asia oriental. [64]
Tenga en cuenta que estos resultados utilizan información puramente genética como entrada; la inclusión de información adicional como la edad y el sexo a menudo mejora enormemente las predicciones. El predictor de enfermedad coronaria y el predictor de hipotiroidismo anteriores alcanzan AUC de ~ 0,80 y ~ 0,78, respectivamente, cuando también se incluyen la edad y el sexo. [6] [11]
Importancia del tamaño de la muestra
El rendimiento de un predictor poligénico depende en gran medida del tamaño del conjunto de datos que está disponible para el análisis y el entrenamiento de ML. El progreso científico reciente en el poder de predicción se basa en gran medida en la creación y expansión de grandes biobancos que contienen datos tanto de genotipos como de fenotipos de muchos individuos. A partir de 2021, existen varios biobancos con cientos de miles de muestras, es decir, entradas de datos con información genética y de rasgos de cada individuo (ver, por ejemplo, la lista incompleta de biobancos ). Se espera que algunos de estos proyectos alcancen tamaños de muestra de millones en unos pocos años. Estos gigantescos esfuerzos científicos son un requisito previo para el desarrollo continuo de predictores poligénicos precisos, así como para una multitud de otros tipos de investigación en medicina y ciencias sociales. Todas las muestras en estos biobancos (humanos) son adultos voluntarios y consensuados que han firmado acuerdos sobre qué información se incluye, quién tiene acceso a ella y para qué fines se puede utilizar.
Dado que hay tanta información en el ADN de un individuo, se requieren datos de muchos miles de individuos para detectar las variantes relevantes para un rasgo específico. Exactamente cuántos se requieren depende en gran medida del rasgo en cuestión. Por lo general, se puede hablar libremente de tres fases en la dependencia del rendimiento del predictor del tamaño de la muestra de datos. En primer lugar, hay una fase de aumento muy rápido del poder predictivo a medida que los tamaños de las muestras crecen desde pequeños, digamos unos pocos miles, a tamaños medianos de varias decenas de miles o quizás incluso cientos de miles de muestras. Luego hay una fase de crecimiento constante pero menos dramático hasta la tercera fase en la que el rendimiento se nivela y no cambia mucho al aumentar aún más el tamaño de la muestra. Este es el límite de cuán preciso puede ser un predictor poligénico que solo usa información genética y está establecido por la heredabilidad del rasgo específico. El tamaño de la muestra necesario para alcanzar este nivel de rendimiento para un determinado rasgo está determinado por la complejidad de la arquitectura genética subyacente y la distribución de la variación genética en la población muestreada. Esta dependencia del tamaño de la muestra se ilustra en la figura del hipotiroidismo, la hipertensión y la diabetes tipo 2.
Tenga en cuenta nuevamente que los métodos actuales para construir predictores poligénicos son sensibles a las ascendencias presentes en los datos. A partir de 2021, la mayoría de los datos disponibles han sido principalmente de poblaciones con ascendencia europea, que es la razón por la que los PGS generalmente se desempeñan mejor dentro de esta ascendencia. Se requiere la construcción de biobancos más diversos con reclutamiento exitoso de todos los ancestros para rectificar este acceso sesgado y los beneficios de la medicina basada en PGS. [45]
Investigación sobre aplicaciones clínicas
Una perspectiva de la revista New England Journal of Medicine declaró [65]
"Es probable que adaptar las decisiones sobre la prescripción de medicamentos preventivos o las prácticas de detección sea el principal uso futuro de las puntuaciones de riesgo genético. Si una PRS se suma a los predictores clínicos de riesgo existentes, como la puntuación de riesgo de Framingham o el índice Q para enfermedades cardíacas, podría incorporarse a la atención preventiva tan fácilmente como cualquier otro biomarcador ".
"Parece haber pocas dudas de que la interpretación de estos puntajes se convertirá en una parte aceptada de la práctica clínica en el futuro ..."
El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido planea genotipar a 5 millones de personas y estudiar la incorporación de PRS en la atención clínica estándar. [66]
Entidades comerciales como Myriad y Ambry proporcionan predicción de riesgo de cáncer de mama poligénico, además de pruebas para alelos de riesgo monogénico como BRCA1 y BRCA2. [67] [68]
Usos no predictivos
En los seres humanos, las puntuaciones poligénicas se calcularon originalmente en un esfuerzo por predecir la prevalencia y la etiología de enfermedades hereditarias complejas , que normalmente se ven afectadas por muchas variantes genéticas que individualmente confieren un pequeño efecto al riesgo general. Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de un rasgo poligénico de este tipo es capaz de identificar estos loci genéticos individuales de efecto pequeño en una muestra lo suficientemente grande, y se pueden usar varios métodos para agregar los resultados para formar una puntuación poligénica. Esta puntuación explicará típicamente al menos un pequeño porcentaje de la varianza de un fenotipo y, por lo tanto, se puede suponer que incorpora de manera efectiva una fracción significativa de las variantes genéticas que afectan ese fenotipo. Una puntuación poligénica se puede utilizar de varias formas diferentes: como límite inferior para probar si las estimaciones de heredabilidad pueden estar sesgadas; como medida de superposición genética de rasgos ( correlación genética ), que podría indicar, por ejemplo, bases genéticas compartidas para grupos de trastornos mentales; como un medio para evaluar las diferencias grupales en un rasgo como la altura, o para examinar los cambios en un rasgo a lo largo del tiempo debido a la selección natural indicativos de un barrido selectivo suave (por ejemplo, para la inteligencia, donde los cambios en la frecuencia serían demasiado pequeños para detectarlos en cada acierto individual, pero no en la puntuación poligénica general); en la aleatorización mendeliana (asumiendo que no hay pleiotropía con rasgos relevantes); para detectar y controlar la presencia de factores de confusión genéticos en los resultados (por ejemplo, la correlación de la esquizofrenia con la pobreza); o para investigar las interacciones y correlaciones entre genes y medio ambiente .
Arquitectura genética
Es posible analizar las variantes genéticas específicas (SNP) utilizadas en los predictores de rasgos complejos humanos, que pueden variar desde cientos hasta treinta mil. En la actualidad existen docenas de PRS bien validadas, para fenotipos que incluyen enfermedades (diabetes, enfermedad cardíaca, cáncer) y rasgos cuantitativos (altura, densidad ósea, biomarcadores). [11]
La fracción de SNP en o cerca de las regiones génicas varía ampliamente según el fenotipo. Para la mayoría de las enfermedades estudiadas, una gran cantidad de la variación se explica por los SNP fuera de las regiones codificantes. El estado de estos SNP no se puede determinar a partir de los datos de secuenciación del exoma. Esto sugiere que los datos del exoma por sí solos perderán gran parte de la heredabilidad de estos rasgos, es decir, la ERP existente no se puede calcular solo a partir de los datos del exoma.
La fracción de SNP y de la varianza total que es común entre pares de predictores suele ser pequeña. Esto contradice las intuiciones previas con respecto a la pleiotropía: se había asumido que las regiones génicas que codifican principalmente proteínas deben ser responsables de la variación del fenotipo, y dado que el número de genes es limitado (constituye como máximo un pequeño porcentaje de todo el genoma), cualquier causal. Es probable que la variante afecte a múltiples fenotipos o riesgos de enfermedad. [69] El razonamiento previo sobre la pleiotropía no tiene en cuenta la altísima dimensionalidad del espacio de información genómica. Una vez que se comprende que las variantes causales pueden ubicarse lejos de las regiones génicas que codifican proteínas, el espacio de posibilidades se vuelve inmensamente mayor.
El análisis directo de PRS existente muestra que las regiones de ADN utilizadas en los predictores de riesgo de enfermedad parecen estar en gran parte disjuntas, lo que sugiere que los riesgos de enfermedad genética individual no están correlacionados en gran medida. En teoría, parece posible que un individuo sea un valor atípico de bajo riesgo en todas las condiciones simultáneamente. [11]
Dados aproximadamente 10 millones de variantes comunes entre dos seres humanos individuales y, por lo general, algunos miles de SNP (en regiones en gran parte disjuntas) que se utilizan para capturar la mayor parte de la varianza en un predictor de fenotipo, se ha teorizado la dimensionalidad del espacio de variación individual (fenotipos). ser del orden de unos pocos miles. [dieciséis]
Otro aspecto de la arquitectura genética que no se anticipó ampliamente es que los modelos aditivos o lineales son capaces de capturar la mayor parte de la variación fenotípica esperada. Las pruebas de efectos no lineales (p. Ej., Interacciones entre alelos) han encontrado típicamente solo efectos pequeños. [70] [16] Esta linealidad aproximada también reduce los efectos de la pleiotropía (las interacciones entre diferentes variantes genéticas son más pequeñas de lo esperado) y aumenta la confianza en que la construcción de PRS es manejable, con mejoras considerables a corto plazo a medida que los conjuntos de datos aumentan de tamaño. [dieciséis]
Notas
- A. ^ Preprint enumera el AUC para PRS puro, mientras que la versión publicada del artículo solo enumera el AUC para PGS combinado con información de la matriz de edad, sexo y genotipado.
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enlaces externos
- Puntuaciones de riesgo poligénico
- Atlas de puntuación poligénica
- Catálogo de puntajes poligénicos (PGS): una base de datos abierta de puntajes poligénicos y los metadatos relevantes necesarios para una aplicación y evaluación precisas.