PRNP ( proteína priónica ) es el humano gen de codificación para la mayor prión proteína PrP (resistente a la proteasa-proteína, Pr para pr ion, y P para p rotein), también conocido como CD230 ( grupo de diferenciación 230). [5] [6] [7] [8] La expresión de la proteína es más predominante en el sistema nervioso, pero ocurre en muchos otros tejidos del cuerpo. [9] [10] [11]
PRNP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRNP , ASCR, AltPrP, CD230, CJD, GSS, KURU, PRIP, PrP, PrP27-30, PrP33-35C, PrPc, p27-30, proteína priónica | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176640 MGI : 97769 HomoloGene : 7904 GeneCards : PRNP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 4,69 - 4,7 Mb | Cr 2: 131,91 - 131,94 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína puede existir en múltiples isoformas , la PrP C normal y las formas resistentes a proteasas denominadas PrP Res , como la PrP Sc que causa la enfermedad (scrapie) y una isoforma ubicada en las mitocondrias . La versión mal plegada PrP Sc está asociada con una variedad de trastornos cognitivos y enfermedades neurodegenerativas como en los animales: tembladera ovina , encefalopatía espongiforme bovina (EEB, enfermedad de las vacas locas), encefalopatía espongiforme felina , encefalopatía transmisible del visón (TME), encefalopatía ungulada exótica , enfermedad de emaciación crónica (CWD) que afecta a los cérvidos ; y en humanos: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), insomnio familiar fatal (FFI), síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), kuru y variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Existen similitudes entre el kuru, que se cree que se debe a la ingestión humana de individuos enfermos, y la vCJD, que se cree que se debe a la ingestión humana de productos de ganado contaminados con EEB.
Gene
El gen PRNP humano está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 20 entre el extremo (terminal) del brazo y la posición 13, desde el par de bases 4.615.068 hasta el par de bases 4.630.233.
Estructura
La PrP se conserva en gran medida a través de los mamíferos, lo que da credibilidad a la aplicación de conclusiones de animales de prueba como los ratones. [12] La comparación entre primates es especialmente similar, con una similitud del 92,9 al 99,6% en las secuencias de aminoácidos . La estructura de la proteína humana consta de un dominio globular con tres hélices α y una hoja β antiparalela de dos hebras , una cola terminal NH 2 y una cola terminal COOH corta . [13] Un ancla de membrana de glucofosfatidilinositol (GPI) en el terminal COOH une PrP a las membranas celulares , y esto demuestra ser parte integral de la transmisión del cambio conformacional; La PrP secretada que carece del componente de anclaje no se ve afectada por la isoforma infecciosa. [14]
La secuencia primaria de PrP es de 253 aminoácidos mucho antes de la modificación postraduccional . Las secuencias señal en los extremos amino y carboxi terminales se eliminan después de la traducción, lo que da como resultado una longitud madura de 208 aminoácidos. Para la PrP humana y de hámster dorado , existen dos sitios glicosilados en las hélices 2 y 3 en Asn 181 y Asn197. La PrP murina tiene sitios de glicosilación como Asn180 y Asn196. Existe un enlace disulfuro entre Cys 179 de la segunda hélice y Cys214 de la tercera hélice ( numeración de PrP C humana ).
El ARN mensajero de PrP contiene una estructura de pseudonudo ( pseudonudo de prión ), que se cree que participa en la regulación de la traducción de la proteína PrP . [15]
La Unión del ligando
Se especula que el mecanismo para la conversión conformacional a la isoforma de la tembladera es una proteína ligando esquiva , pero, hasta ahora, no se ha identificado tal compuesto. Sin embargo, una gran cantidad de investigación se ha desarrollado sobre los candidatos y su interacción con la PrP C . [dieciséis]
El cobre , zinc , manganeso y níquel son ligandos de PrP confirmados que se unen a su región de octa-repetición. [17] La unión del ligando provoca un cambio conformacional con efecto desconocido. La unión de metales pesados en PrP se ha relacionado con la resistencia al estrés oxidativo que surge de la toxicidad de los metales pesados . [17] [18]
Isoforma de PrP C (celular normal)
Aunque aún no se conoce la función precisa de PrP, posiblemente esté involucrada en el transporte de cobre iónico a las células desde el entorno circundante. Los investigadores también han propuesto roles para PrP en la señalización celular o en la formación de sinapsis . [19] La PrP C se adhiere a la superficie externa de la membrana celular mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol en su C-terminal Ser 231.
La proteína prión contiene cinco repeticiones de octapéptidos con secuencia PHGGGWGQ (aunque la primera repetición tiene la secuencia deficiente en histidina , ligeramente modificada, PQGGGGWGQ). Se cree que esto genera un dominio de unión al cobre a través de átomos de nitrógeno en las cadenas laterales de histidina imidazol y nitrógenos amida desprotonados de la segunda y tercera glicinas en la repetición. La capacidad de unir cobre depende , por tanto, del pH . La RMN muestra que la unión del cobre da como resultado un cambio conformacional en el extremo N-terminal .
Isoforma PrP Sc (tembladera)
PrP Sc es una isoforma conformacional de PrP C , pero esta orientación tiende a acumularse en agregados compactos resistentes a proteasas dentro del tejido neural. [20] La isoforma anormal de PrP Sc tiene una estructura secundaria y terciaria diferente a la de PrP C , pero una secuencia primaria idéntica. El dicroísmo circular muestra que la PrP C normal tiene un 43% de hélice alfa y un 30% de contenido de hoja beta , mientras que PrP Sc tiene solo un 30% de hélice alfa y un 43% de hoja beta. [21] Sin embargo, la presencia de hélices alfa en la PrP Sc infecciosa se ha puesto en duda, y los modelos actuales proponen una falta total de hélices alfa, reemplazadas en su lugar por una composición de hoja beta total. [22] Este replegamiento hace que la isoforma PrP Sc sea extremadamente resistente a la proteólisis .
La propagación de PrP Sc es un tema de gran interés, ya que su acumulación es una causa patológica de neurodegeneración . Basado en la naturaleza progresiva de las encefalopatías espongiformes, la hipótesis predominante postula que el cambio de PrP C normal es causado por la presencia e interacción con PrP Sc . [23] Un fuerte apoyo para esto se obtiene de estudios en los que los ratones con PRNP- knockout son resistentes a la introducción de PrP Sc . [24] A pesar de la amplia aceptación de la hipótesis de conversión de conformación, algunos estudios mitigan las afirmaciones de un vínculo directo entre PrP Sc y citotoxicidad . [25]
Los polimorfismos en los sitios 136, 154 y 171 se asocian con una susceptibilidad variable a la tembladera ovina . (Estos sitios ovinos corresponden a los sitios humanos 133, 151 y 168.) Los polimorfismos de la forma PrP-VRQ y la forma PrP-ARQ se asocian con una mayor susceptibilidad, mientras que PrP-ARR se asocia con resistencia. El Plan Nacional de la tembladera del Reino Unido tiene como objetivo eliminar estos polimorfismos de la tembladera aumentando la frecuencia del alelo resistente. [26] Sin embargo, los polimorfismos PrP-ARR son susceptibles a la tembladera atípica, por lo que esto puede resultar infructuoso.
Función
Sistema nervioso
La fuerte asociación con las enfermedades neurodegenerativas plantea muchas preguntas sobre la función de la PrP en el cerebro. Un enfoque común es el uso de ratones transgénicos y de PrP knockout para investigar deficiencias y diferencias. [27] Los intentos iniciales produjeron dos cepas de ratones sin PrP que no muestran diferencias fisiológicas o de desarrollo cuando se someten a una serie de pruebas. Sin embargo, cepas más recientes han mostrado anomalías cognitivas significativas. [dieciséis]
A medida que los ratones nulos envejecen, una marcada pérdida de células de Purkinje en el cerebelo da como resultado una disminución de la coordinación motora. Sin embargo, este efecto no es un resultado directo de la ausencia de PrP, sino que surge del aumento de la expresión del gen Doppel . [28] Otras diferencias observadas incluyen una menor respuesta al estrés y una mayor exploración de entornos novedosos. [29] [30]
El ritmo circadiano está alterado en ratones nulos. [11] Se cree que el insomnio familiar fatal es el resultado de una mutación puntual en PRNP en el codón 178, que corrobora la participación de PrP en los ciclos de sueño-vigilia. [31] Además, se ha demostrado la regulación circadiana en el ARNm de PrP, que se cicla regularmente con el día y la noche. [32]
Memoria
Si bien los ratones nulos exhiben una capacidad de aprendizaje normal y memoria a corto plazo , se han demostrado déficits de consolidación de la memoria a largo plazo . Sin embargo, como ocurre con la ataxia , esto es atribuible a la expresión del gen Doppel. Sin embargo, el aprendizaje espacial , una función predominantemente hipocampal, se reduce en los ratones nulos y se puede recuperar con la reinstalación de PrP en las neuronas; esto indica que la causa es la pérdida de la función PrP. [33] [34] La interacción de la PrP del hipocampo con la laminina (LN) es fundamental en el procesamiento de la memoria y probablemente esté modulada por las quinasas PKA y ERK1 / 2. [35] [36]
Varios estudios de población derivan más apoyo para el papel de PrP en la formación de la memoria. Una prueba de humanos jóvenes sanos mostró una mayor capacidad de memoria a largo plazo asociada con un genotipo MM o MV en comparación con VV. [37] Los pacientes con síndrome de Down con una sola sustitución de valina se han relacionado con un deterioro cognitivo más temprano. [38] Varios polimorfismos en PRNP se han relacionado con el deterioro cognitivo en los ancianos, así como con el deterioro cognitivo más temprano. [39] [40] [41] Todos estos estudios investigaron las diferencias en el codón 129, lo que indica su importancia en la funcionalidad general de PrP, en particular con respecto a la memoria.
Neuronas y sinapsis
La PrP está presente en los compartimentos presinápticos y postsinápticos, con la mayor concentración en la porción presináptica. [42] Teniendo en cuenta esto y el conjunto de influencias conductuales de PrP, las funciones e interacciones de las células neuronales son de particular interés. Sobre la base del ligando de cobre, una función propuesta arroja PrP como un tampón de cobre para la hendidura sináptica . En este papel, la proteína podría servir como un mecanismo de homeostasis del cobre , un modulador de calcio o un sensor de cobre o estrés oxidativo. [43] La pérdida de la función de PrP se ha relacionado con la potenciación a largo plazo (LTP). Este efecto puede ser positivo o negativo y se debe a cambios en la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica en el hipocampo . [44] [45]
Algunas investigaciones indican la participación de PrP en el desarrollo neuronal, la diferenciación y el crecimiento de neuritas. La vía de transducción de señales activada por PrP está asociada con el crecimiento axónico y dendrítico con una serie de quinasas. [25] [46]
Sistema inmune
Aunque la mayor parte de la atención se centra en la presencia de PrP en el sistema nervioso, también abunda en los tejidos del sistema inmunológico. Las células inmunes de PrP incluyen células madre hematopoyéticas, compartimentos linfoides y mieloides maduros y ciertos linfocitos ; además, se ha detectado en células asesinas naturales , plaquetas y monocitos . La activación de las células T va acompañada de una fuerte regulación positiva de la PrP, aunque no es un requisito. La falta de respuesta inmunitaria a las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), enfermedades neurodegenerativas causadas por priones, podría deberse a la tolerancia a PrP Sc . [47]
Músculos, hígado e hipófisis
Los ratones sin PrP proporcionan pistas sobre un papel en la fisiología muscular cuando se someten a una prueba de natación forzada, que mostró una actividad locomotora reducida. Los ratones envejecidos con una sobreexpresión de PRNP mostraron una degradación significativa del tejido muscular.
Aunque está presente, existen niveles muy bajos de PrP en el hígado y podrían estar asociados con fibrosis hepática. Se ha demostrado que la presencia en la hipófisis afecta la función neuroendrocrina en los anfibios, pero se sabe poco sobre la PrP hipofisaria de los mamíferos. [dieciséis]
Celular
La expresión variable de PrP a lo largo del ciclo celular ha llevado a especulaciones sobre su participación en el desarrollo. Se ha realizado una amplia gama de estudios para investigar el papel en la proliferación, diferenciación, muerte y supervivencia celular. [16] La participación de PrP se ha relacionado con la activación de la transducción de señales .
Se ha demostrado la modulación de las vías de transducción de señales en la reticulación con anticuerpos y la unión de ligandos (lúpulo / STI1 o cobre). [16] Dada la diversidad de interacciones, efectos y distribución, la PrP se ha propuesto como una proteína de superficie dinámica que funciona en las vías de señalización. Los sitios específicos a lo largo de la proteína se unen a otras proteínas, biomoléculas y metales. Estas interfaces permiten que conjuntos específicos de células se comuniquen según el nivel de expresión y el microambiente circundante. El anclaje en una balsa de GPI en la bicapa lipídica respalda las reivindicaciones de una función de andamiaje extracelular . [dieciséis]
Enfermedades causadas por plegamiento incorrecto de PrP
Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen PRNP en personas con enfermedades priónicas hereditarias , que incluyen las siguientes: [48] [49]
- Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob : el ácido glutámico -200 se reemplaza por lisina mientras que la valina está presente en el aminoácido 129
- Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker : generalmente un cambio en el codón 102 de prolina a leucina [50]
- insomnio familiar fatal : el ácido aspártico -178 se reemplaza por asparagina mientras que la metionina está presente en el aminoácido 129 [51]
La conversión de la conformación de PrP C en PrP Sc es el mecanismo de transmisión de encefalopatías espongiformes transmisibles neurodegenerativas (EET) fatales. Esto puede deberse a factores genéticos, infección de origen externo o de forma espontánea por razones desconocidas. La acumulación de PrP Sc se corresponde con la progresión de la neurodegeneración y es la causa propuesta. Algunas mutaciones de PRNP provocan un cambio en los aminoácidos individuales (los componentes básicos de las proteínas) en la proteína priónica. Otros insertan aminoácidos adicionales en la proteína o hacen que se produzca una proteína anormalmente corta. Estas mutaciones hacen que la célula produzca proteínas priónicas con una estructura anormal. La proteína anormal PrP Sc se acumula en el cerebro y destruye las células nerviosas, lo que conduce a las características mentales y conductuales de las enfermedades priónicas.
Varios otros cambios en el gen PRNP (llamados polimorfismos) no causan enfermedades priónicas, pero pueden afectar el riesgo de una persona de desarrollar estas enfermedades o alterar el curso de los trastornos. Un alelo que codifica una variante de PRNP, G127V, proporciona resistencia a kuru . [52]
Además, algunas enfermedades priónicas pueden transmitirse desde fuentes externas de PrP Sc . [53]
- Scrapie : enfermedad neurodegenerativa mortal en ovejas, no transmisible a los humanos
- Encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas): enfermedad neurodegenerativa mortal en las vacas, que puede transmitirse a los humanos por ingestión de tejido cerebral, espinal o del tracto digestivo de una vaca infectada.
- Kuru - EET en humanos, transmitida a través del canibalismo funerario. Generalmente, a los miembros de la familia afectados se les daba, por tradición, partes del sistema nervioso central de acuerdo con el ritual al consumir a miembros de la familia fallecidos.
Enfermedad de Alzheimer
La proteína PrP C es uno de varios receptores celulares de oligómeros de beta amiloide soluble (Aβ), que están canónicamente implicados en la causa de la enfermedad de Alzheimer . [54] Estos oligómeros están compuestos por placas Aβ más pequeñas y son los más dañinos para la integridad de una neurona . [54] Se desconoce el mecanismo preciso de los oligómeros Aβ solubles que inducen directamente neurotoxicidad , y la deleción experimental de PRNP en animales ha arrojado varios hallazgos contradictorios. Cuando se inyectaron oligómeros Aβ en los ventrículos cerebrales de un modelo de ratón de Alzheimer, la deleción de PRNP no ofreció protección, solo los anticuerpos anti-PrP C previnieron la memoria a largo plazo y los déficits de aprendizaje espacial . [55] [56] Esto sugeriría una relación desigual entre PRNP y la neurodegeneración mediada por oligómeros Aβ o un significado relacional específico del sitio. En el caso de la inyección directa de oligómeros Aβ en el hipocampo , se encontró que los ratones noqueados con PRNP eran indistinguibles del control con respecto tanto a las tasas de muerte neuronal como a las medidas de plasticidad sináptica . [54] [56] Además, se encontró que los oligómeros Aβ se unen a PrP C en la densidad postsináptica , sobreactivando indirectamente el receptor de NMDA a través de la enzima Fyn , lo que resulta en excitotoxicidad . [55] Los oligómeros Aβ solubles también se unen a PrP C en las espinas dendríticas , formando un complejo con Fyn y activando excesivamente tau , otra proteína implicada en el Alzheimer. [55] Como el gen FYN codifica la enzima Fyn, los ratones knockout para FYN no muestran eventos excitotóxicos ni encogimiento de la columna dendrítica cuando se inyectan con oligómeros Aβ. [55] En los mamíferos, el significado funcional completo de PRNP sigue sin estar claro, ya que la supresión de PRNP ha sido implementado profilácticamente por la industria ganadera sin daño aparente. [54] En ratones, esta misma deleción varía fenotípicamente entre las líneas de ratones con Alzheimer, ya que los ratones hAPPJ20 y los ratones TgCRND8 muestran un ligero aumento en la actividad epiléptica , lo que contribuye a resultados contradictorios al examinar las tasas de supervivencia de Alzheimer. [54] Es de destacar que la supresión de PRNP tanto en APPswe como en SEN1dE9, otros dos modelos transgénicos de la enfermedad de Alzheimer, atenuó el fenotipo de muerte inducida por epilepsia que se observa en un subconjunto de estos animales. [54] En conjunto, la evidencia reciente sugiere que el PRNP puede ser importante para conducir los efectos neurotóxicos de los oligómeros Aβ solubles y el estado de enfermedad emergente de la enfermedad de Alzheimer. [54] [55] [56]
En los seres humanos, el polimorfismo de metionina / valina en el codón 129 de PRNP (rs1799990) está más estrechamente asociado con la enfermedad de Alzheimer. [57] Los portadores de la variante V del alelo (VV y MV) muestran una disminución del 13% en el riesgo de desarrollar Alzheimer en comparación con los homocigotos de metionina (MM). Sin embargo, los efectos protectores de los portadores de la variante V se han encontrado exclusivamente en caucásicos . La disminución del riesgo en los portadores del alelo V se limita además a la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía solamente (≥ 65 años). [57] El PRNP también puede interactuar funcionalmente con polimorfismos en otros dos genes implicados en la enfermedad de Alzheimer, PSEN1 y APOE , para aumentar el riesgo tanto de la enfermedad de Alzheimer como de la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob . [54] Una mutación puntual en el codón 102 de PRNP contribuyó al menos en parte a la demencia frontotemporal atípica de tres pacientes separados dentro de la misma familia, lo que sugiere un nuevo fenotipo para el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker . [54] [58] El mismo estudio propuso secuenciar el PRNP en casos de demencia diagnosticada de manera ambigua, ya que las diversas formas de demencia pueden resultar difíciles de diagnosticar de manera diferencial . [58]
Interacciones
Existe una fuerte interacción entre PrP y la cochaperona Hop ( proteína organizadora Hsp70 / Hsp90 ; también llamada STI1 (proteína 1 inducida por estrés)). [59] [60]
Referencias
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enlaces externos
- Gen PRNP (PrP) en GeneCard
- PRNP + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Seminario de Susan Lindquist: "El sorprendente mundo de la biología priónica"