La proteína fosfatasa 2 ( PP2 ), también conocida como PP2A , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PPP2CA . [2] [3] La proteína fosfatasa heterotrimérica PP2A se expresa de forma ubicua, lo que representa una gran fracción de la actividad de la fosfatasa en las células eucariotas . [4] Su actividad de serina / treonina fosfatasa tiene una amplia especificidad de sustrato y diversas funciones celulares. Entre los objetivos de PP2A se encuentran proteínas de cascadas de señalización oncogénicas, como Raf , MEK y AKT. , donde PP2A puede actuar como supresor de tumores.
proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PPP2CA | |||||
Gen NCBI | 5515 | |||||
HGNC | 9299 | |||||
OMIM | 176915 | |||||
RefSeq | NM_002715 | |||||
UniProt | P67775 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.1.3.16 | |||||
Lugar | Chr. 5 q23-q31 | |||||
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proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma beta | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PPP2CB | |||||
Gen NCBI | 5516 | |||||
HGNC | 9300 | |||||
OMIM | 176916 | |||||
RefSeq | NM_001009552 | |||||
UniProt | P62714 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.1.3.16 | |||||
Lugar | Chr. 8 p12 | |||||
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Estructura y función
PP2A consta de una enzima central dimérica compuesta por las subunidades estructural A y C catalítica, y una subunidad reguladora B. Cuando la subunidad C catalítica de PP2A se asocia con las subunidades A y B, se producen varias especies de holoenzimas con funciones y características distintas. La subunidad A, un miembro fundador de la familia de proteínas de repetición HEAT (subunidad de Huntington-elongación-A-TOR), es el andamio requerido para la formación del complejo heterotrimérico. Cuando la subunidad A se une, altera la actividad enzimática de la subunidad catalítica, incluso si la subunidad B está ausente. Si bien las secuencias de las subunidades C y A muestran una conservación de secuencia notable en todos los eucariotas, las subunidades B reguladoras son más heterogéneas y se cree que desempeñan funciones clave en el control de la localización y la actividad específica de diferentes holoenzimas. Los eucariotas multicelulares expresan cuatro clases de subunidades reguladoras variables: B (PR55), B ′ (B56 o PR61), B ″ (PR72) y B ‴ (PR93 / PR110), con al menos 16 miembros en estas subfamilias. Además, las proteínas accesorias y las modificaciones postraduccionales (como la metilación) controlan las asociaciones y actividades de la subunidad PP2A.
Los dos iones metálicos catalíticos ubicados en el sitio activo de PP2A son manganeso . [1]
Función | Proteína | Descripción | Nota |
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Subunidad estructural A | PPP2R1A | PP2A 65 kDa subunidad reguladora A isoforma alfa | subunidad A, isoforma PR65-alfa |
PPP2R1B | PP2A 65 kDa subunidad reguladora A isoforma beta | subunidad A, isoforma PR65-beta | |
Subunidad reguladora B | PPP2R2A | PP2A isoforma alfa de la subunidad B reguladora de 55 kDa | subunidad A, isoforma B-alfa |
PPP2R2B | PP2A isoforma beta de la subunidad B reguladora de 55 kDa | subunidad B, isoforma B-beta | |
PPP2R2C | PP2A isoforma gamma de subunidad B reguladora de 55 kDa | subunidad B, isoforma B-gamma | |
PPP2R2D | PP2A isoforma delta de la subunidad B reguladora de 55 kDa | subunidad B, isoforma B-delta | |
PPP2R3A | PP2A 72/130 kDa subunidad reguladora B | subunidad B, B '' - PR72 / PR130 | |
PPP2R3B | Subunidad reguladora B de PP2A 48 kDa | subunidad B, isoforma PR48 | |
PPP2R3C | PP2A subunidad reguladora B '' subunidad gamma | subunidad G5PR | |
PPP2R4 | Subunidad reguladora B 'de PP2A | subunidad B ', isoforma PR53 | |
PPP2R5A | PP2A isoforma alfa de subunidad reguladora de 56 kDa | subunidad B, isoforma alfa B ' | |
PPP2R5B | PP2A isoforma beta de subunidad reguladora de 56 kDa | subunidad B, isoforma B 'beta | |
PPP2R5C | Isoforma gamma de subunidad reguladora PP2A 56 kDa | subunidad B, isoforma gamma B ' | |
PPP2R5D | PP2A isoforma delta de subunidad reguladora de 56 kDa | subunidad B, isoforma B 'delta | |
PPP2R5E | PP2A isoforma épsilon de subunidad reguladora de 56 kDa | subunidad B, isoforma B 'épsilon | |
Subunidad catalítica C | PPP2CA | isoforma alfa de subunidad catalítica | |
PPP2CB | isoforma beta de subunidad catalítica |
Descubrimiento de medicamento
La PP2 se ha identificado como un objetivo biológico potencial para descubrir fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer ; sin embargo, a partir de 2014 no estaba claro qué isoformas serían más beneficiosas para atacar, y también si la activación o inhibición sería más terapéutica. [6] [7]
La PP2 también se ha identificado como un supresor de tumores para los cánceres de la sangre y, en 2015, se estaban llevando a cabo programas para identificar compuestos que podrían activarla directamente o que podrían inhibir otras proteínas que inhiben su actividad. [8]
Referencias
- ^ a b c Cho US, Xu W (enero de 2007). "Estructura cristalina de una holoenzima heterotrimérica de proteína fosfatasa 2A". Naturaleza . 445 (7123): 53–7. Código Bibliográfico : 2007Natur.445 ... 53C . doi : 10.1038 / nature05351 . PMID 17086192 . S2CID 4408160 .
- ^ Jones TA, Barker HM, da Cruz e Silva EF, Mayer-Jaekel RE, Hemmings BA, Spurr NK, Sheer D, Cohen PT (1993). "Localización de los genes que codifican las subunidades catalíticas de la proteína fosfatasa 2A a las bandas cromosómicas humanas 5q23 → q31 y 8p12 → p11.2, respectivamente". Citogenética y Genética Celular . 63 (1): 35–41. doi : 10.1159 / 000133497 . PMID 8383590 .
- ^ Virshup, David M .; Shenolikar, Shirish (2009). "De la promiscuidad a la precisión: proteínas fosfatasas obtener un cambio de imagen" . Célula molecular . 33 (5): 537–545. doi : 10.1016 / j.molcel.2009.02.015 . PMID 19285938 .
- ^ Mumby M (2007). "PP2A: revelando un supresor de tumores reacio" . Celular . 130 (1): 21-24. doi : 10.1016 / j.cell.2007.06.034 . PMID 17632053 . S2CID 16004039 .
- ^ Groves MR, Hanlon N, Turowski P, Hemmings BA, Barford D (enero de 1999). "La estructura de la subunidad de proteína fosfatasa 2A PR65 / A revela la conformación de sus 15 motivos HEAT repetidos en tándem" . Celular . 96 (1): 99-110. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80963-0 . PMID 9989501 . S2CID 14465060 .
- ^ Braithwaite SP, Voronkov M, Stock JB, Mouradian MM (noviembre de 2012). "Dirigirse a las fosfatasas como la próxima generación de terapias que modifican la enfermedad para la enfermedad de Parkinson". Neurochemistry International . 61 (6): 899–906. doi : 10.1016 / j.neuint.2012.01.031 . PMID 22342821 . S2CID 30417962 .
- ^ Sontag JM, Sontag E (2014). "Disfunción de la proteína fosfatasa 2A en la enfermedad de Alzheimer" . Fronteras en neurociencia molecular . 7 : 16. doi : 10.3389 / fnmol.2014.00016 . PMC 3949405 . PMID 24653673 .
- ^ Ciccone M, Calin GA, Perrotti D (2015). "De la biología de PP2A a los PAD para la terapia de neoplasias hematológicas" . Fronteras en Oncología . 5 : 21. doi : 10.3389 / fonc.2015.00021 . PMC 4329809 . PMID 25763353 .
Otras lecturas
- Seshacharyulu P, Pandey P, Datta K, Batra SK (julio de 2013). "Fosfatasa: importancia estructural de PP2A, regulación y su expresión aberrante en cáncer" . Letras de cáncer . 335 (1): 9-18. doi : 10.1016 / j.canlet.2013.02.036 . PMC 3665613 . PMID 23454242 .
- Xu Y, Xing Y, Chen Y, Chao Y, Lin Z, Fan E, Yu JW, Strack S, Jeffrey PD, Shi Y (diciembre de 2006). "Estructura de la holoenzima de la proteína fosfatasa 2A" . Celular . 127 (6): 1239–51. doi : 10.1016 / j.cell.2006.11.033 . PMID 17174897 . S2CID 18584536 .
- Xing Y, Xu Y, Chen Y, Jeffrey PD, Chao Y, Lin Z, Li Z, Strack S, Stock JB, Shi Y (octubre de 2006). "Estructura de la enzima central de la proteína fosfatasa 2A unida a toxinas inductoras de tumores" . Celular . 127 (2): 341–53. doi : 10.1016 / j.cell.2006.09.025 . PMID 17055435 . S2CID 17264021 .
- Ory S, Zhou M, Conrads TP, Veenstra TD, Morrison DK (agosto de 2003). "La proteína fosfatasa 2A regula positivamente la señalización de Ras mediante la desfosforilación de KSR1 y Raf-1 en los sitios de unión críticos 14-3-3" . Biología actual . 13 (16): 1356–64. doi : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00535-9 . PMID 12932319 . S2CID 15865688 .
enlaces externos
- PPP2CA + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Rubratoxina