La proteína G heterotrimérica , también denominada a veces proteínas G "grandes" (a diferencia de la subclase de GTPasas pequeñas monoméricas más pequeñas ) son proteínas G asociadas a la membrana que forman un complejo heterotrimérico . La mayor diferencia no estructural entre la proteína G heterotrimérica y monomérica es que las proteínas heterotriméricas se unen directamente a sus receptores de superficie celular, llamados receptores acoplados a proteína G. Estas proteínas G se componen de alfa (α), beta (β) y gamma (gamma) subunidades . [1] La subunidad alfa está unida a un GTP o GDP, que sirve como un interruptor de encendido y apagado para la activación de la proteína G.
GTPasa de proteína G heterotrimérica | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.6.5.1 | |||||||
No CAS. | 9059-32-9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Cuando los ligandos se unen a un GPCR, el GPCR adquiere la capacidad de GEF ( factor de intercambio de nucleótidos de guanina ), que activa la proteína G intercambiando el GDP en la subunidad alfa por GTP. La unión de GTP a la subunidad alfa da como resultado un cambio estructural y su disociación del resto de la proteína G. Generalmente, la subunidad alfa se une a proteínas efectoras unidas a la membrana para la cascada de señalización aguas abajo, pero el complejo beta-gamma también puede realizar esta función. Las proteínas G están involucradas en vías como la vía cAMP / PKA, canales iónicos, MAPK, PI3K.
Hay cuatro familias principales de proteínas G: Gi / Go , Gq , Gs y G12 / 13 . [2]
Subunidades alfa
Los experimentos de reconstitución llevados a cabo a principios de la década de 1980 mostraron que las subunidades G α purificadas pueden activar directamente las enzimas efectoras. La forma GTP de la subunidad α de la transducina (G t ) activa la fosfodiesterasa GMP cíclica de los segmentos externos de los bastones de la retina, [3] y la forma GTP de la subunidad α de la proteína G estimulante (G s ) activa la adenilato ciclasa sensible a hormonas . [4] [5] Más de un tipo de proteína G coexiste en el mismo tejido. Por ejemplo, en los tejidos adiposos, se utilizan dos proteínas G diferentes con complejos beta-gamma intercambiables para activar o inhibir la adenilil ciclasa. La subunidad alfa de una proteína G estimulante activada por receptores de hormonas estimulantes podría estimular la adenilil ciclasa, que activa el AMPc utilizado para cascadas de señales descendentes. Mientras que, por otro lado, la subunidad alfa de una proteína G inhibitoria activada por receptores de hormonas inhibidoras podría inhibir la adenilil ciclasa, que bloquea las cascadas de señales descendentes.
Las subunidades G α constan de dos dominios, el dominio GTPasa y el dominio alfa helicoidal .
Existen al menos 20 subunidades G α diferentes , que se dividen en cuatro grupos principales. Esta nomenclatura se basa en sus homologías de secuencia: [6]
Familia de proteínas G | subunidad α | Gene | Transducción de señales | Uso / Receptores (ejemplos) | Efectos (ejemplos) |
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G i -familia ( InterPro : IPR001408 ) | |||||
G i / o | α yo , α o | GNAO1 , GNAI1 , GNAI2 , GNAI3 | La inhibición de la adenilato ciclasa , se abre K + -channels (a través de β / γ subunidades), cierra Ca 2+ -channels | Muscarínicos M 2 y M 4 , [7] receptores de quimiocinas , α 2 -adrenorreceptores , receptores de serotonina 5-HT 1 , histamina H 3 y H 4 , receptores similares a la dopamina D 2 , receptores cannabinoides tipo 2 (CB2) [8] | Contracción del músculo liso, depresión de la actividad neuronal, secreción de interleucina por los leucocitos humanos [8] |
G t | α t ( transducina ) | GNAT1 , GNAT2 | Activación de la fosfodiesterasa 6 | Rodopsina | Visión |
G ráfaga | ráfaga α ( Gustducina ) | GNAT3 | Activación de la fosfodiesterasa 6 | Receptores gustativos | Sabor |
G z | α z | GNAZ | Inhibición de la adenilato ciclasa | Plaquetas | Mantener el equilibrio iónico de los fluidos cocleares perilinfáticos y endolinfáticos. |
G s -familia ( InterPro : IPR000367 ) | |||||
G s | α s | GNAS | Activación de la adenilato ciclasa | Receptores beta-adrenérgicos ; Serotonina 5-HT 4 , 5-HT 6 y 5-HT 7 ; Receptores similares a la dopamina D 1 , histamina H 2 , receptores cannabinoides tipo 2 [8] | Aumenta la frecuencia cardíaca, la relajación del músculo liso, estimula la actividad neuronal, la secreción de interleucina por los leucocitos humanos [8] |
G olf | α olf | GNAL | Activación de la adenilato ciclasa | receptores olfativos | Oler |
G q -familia ( InterPro : IPR000654 ) | |||||
G q | α q , α 11 , α 14 , α 15 , α 16 | GNAQ , GNA11 , GNA14 , GNA15 | Activación de la fosfolipasa C | α 1 adrenorreceptores , muscarínicos M 1 , M 3 , y M 5 , [7] La histamina H 1 , la serotonina 5-HT 2 receptores | Contracción del músculo liso, flujo de Ca 2+ |
G 12/13 -familia ( InterPro : IPR000469 ) | |||||
G 13/12 | α 12 , α 13 | GNA12 , GNA13 | Activación de la familia Rho de GTPasas | Funciones citoesqueléticas, contracción del músculo liso |
Complejo G beta-gamma
Las subunidades β y γ están estrechamente unidas entre sí y se denominan complejo G beta-gamma . Tanto las subunidades beta como las gamma tienen diferentes isoformas, y alguna combinación de isoformas da como resultado la dimerización, mientras que otras combinaciones no. Por ejemplo, beta1 se une a ambas subunidades gamma, mientras que beta3 no se une a ninguna. [9] Tras la activación del GPCR, el complejo G βγ se libera de la subunidad G α después de su intercambio GDP-GTP.
Función
El complejo G βγ libre puede actuar como una molécula de señalización en sí mismo, activando otros segundos mensajeros o cerrando canales iónicos directamente.
Por ejemplo, el complejo G βγ , cuando se une a los receptores de histamina , puede activar la fosfolipasa A 2 . Los complejos G βγ unidos a los receptores muscarínicos de acetilcolina , por otro lado, abren directamente los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G (GIRK). [10] Cuando la acetilcolina es el ligando extracelular en la vía, la célula cardíaca se hiperpolariza normalmente para disminuir la contracción del músculo cardíaco. Cuando sustancias como la muscarina actúan como ligandos, la peligrosa cantidad de hiperpolarización conduce a la alucinación. Por tanto, el correcto funcionamiento de G βγ juega un papel clave en nuestro bienestar fisiológico. La última función es la activación de los canales de calcio de tipo L , como en la farmacología del receptor H 3 .
Referencias
- ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (abril de 2000). "Caracterización genómica de los genes de la subunidad alfa, beta y gamma de la proteína G heterotrimérica humana" . Investigación de ADN . 7 (2): 111-20. doi : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID 10819326 .
- ^ Participantes del cuestionario Nature Reviews Drug Discovery GPCR (julio de 2004). "El estado de la investigación GPCR en 2004". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas (3 ed.). 3 (7): 575, 577–626. doi : 10.1038 / nrd1458 . PMID 15272499 .
- ^ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (enero de 1981). "Flujo de información en la cascada de la visión de nucleótidos cíclicos activados por la luz" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (1): 152–6. doi : 10.1073 / pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID 6264430 .
- ^ Cerione RA, Sibley DR, Codina J, Benovic JL, Winslow J, Neer EJ, Birnbaumer L, Caron MG, Lefkowitz RJ, et al. (Agosto de 1984). "Reconstitución de un sistema de adenilato ciclasa sensible a hormonas. El receptor beta-adrenérgico puro y la proteína reguladora de nucleótidos de guanina confieren capacidad de respuesta hormonal en la unidad catalítica resuelta". La Revista de Química Biológica . 259 (16): 9979–82. PMID 6088509 .
- ^ Mayo DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (diciembre de 1985). "Reconstitución de la actividad adenilato ciclasa estimulada por catecolaminas usando tres proteínas purificadas". La Revista de Química Biológica . 260 (29): 15829–33. PMID 2999139 .
- ^ Strathmann MP, Simon MI (julio de 1991). "Las subunidades G alfa 12 y G alfa 13 definen una cuarta clase de subunidades alfa de la proteína G" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (13): 5582–6. doi : 10.1073 / pnas.88.13.5582 . PMC 51921 . PMID 1905812 .
- ^ a b Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Premontaje en estado inactivo de receptores acoplados G (q) y heterotrímeros G (q)" . Biología química de la naturaleza . 7 (10): 740–7. doi : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .
- ^ a b c d Saroz, Yurii; Kho, Dan T .; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (19 de octubre de 2019). "Cannabinoid Receptor 2 (CB 2) Señales a través de G-alpha-sy induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos" . Farmacología y ciencia traslacional ACS . 2 : acsptsci.9b00049. doi : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .
- ^ Schmidt CJ, Thomas TC, Levine MA, Neer EJ (julio de 1992). "Especificidad de las interacciones de la subunidad beta y gamma de la proteína G" . La Revista de Química Biológica . 267 (20): 13807–10. PMID 1629181 .
- ^ Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). "Dirigirse a la señalización del receptor acoplado a proteína G a nivel de proteína G con un inhibidor selectivo de nanocuerpos" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 1996. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1996G . doi : 10.1038 / s41467-018-04432-0 . PMC 5959942 . PMID 29777099 .
enlaces externos
- Heterotriméricas + Proteínas G en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 3.6.5.1