Piruvato quinasa
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Piruvato quinasa
Dominios de la proteína piruvato quinasa.png
Estructura 3D de piruvato quinasa ( 1PKN )
Identificadores
CE no.2.7.1.40
No CAS.9001-59-6
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MetaCyccamino metabólico
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La piruvato quinasa es la enzima involucrada en el último paso de la glucólisis . Se cataliza la transferencia de un grupo fosfato a partir de fosfoenolpiruvato (PEP) a difosfato de adenosina (ADP), produciendo una molécula de piruvato y una molécula de ATP . [1] La piruvato quinasa recibió un nombre inapropiado (de manera incompatible con una quinasa convencional ) antes de que se reconociera que no catalizaba directamente la fosforilación del piruvato , lo que no ocurre en condiciones fisiológicas. [2] La piruvato quinasa está presente en cuatro isoenzimas específicas de tejido distintas en los animales, cada una de las cuales consta de propiedades cinéticas particulares necesarias para adaptarse a las variaciones en los requisitos metabólicos de diversos tejidos.

Isoenzimas en vertebrados

Cuatro isoenzimas de piruvato quinasa expresadas en vertebrados: L (hígado), R (eritrocitos), M1 (músculo y cerebro) y M2 (tejido fetal temprano y la mayoría de tejidos adultos). Las isoenzimas L y R son expresadas por el gen PKLR , mientras que las isoenzimas M1 y M2 son expresadas por el gen PKM2 . Las isoenzimas R y L se diferencian de M1 y M2 en que están reguladas alostéricamente. Cinéticamente, las isoenzimas R y L de la piruvato quinasa tienen dos estados de conformación distintos; uno con una alta afinidad por el sustrato y otro con una baja afinidad por el sustrato. El estado R, caracterizado por una alta afinidad por el sustrato, sirve como la forma activada de piruvato quinasa y está estabilizado por PEP y fructosa 1,6-bisfosfato.(FBP), que promueve la vía glucolítica. El estado T, caracterizado por una baja afinidad por el sustrato, sirve como la forma inactivada de la piruvato quinasa, unida y estabilizada por ATP y alanina , lo que provoca la fosforilación de la piruvato quinasa y la inhibición de la glucólisis. [3] La isoenzima M2 de la piruvato quinasa puede formar tetrámeros o dímeros. Los tetrameros tienen una alta afinidad por la PEP, mientras que los dímeros tienen una baja afinidad por la PEP. La actividad enzimática se puede regular mediante la fosforilación de tetrámeros altamente activos de PKM2 en dímeros inactivos. [4]

El gen PKM consta de 12 exones y 11 intrones . PKM1 y PKM2 son productos de empalme diferentes del gen M (PKM1 contiene el exón 9 mientras que PKM2 contiene el exón 10) y solo difieren en 23 aminoácidos dentro de un tramo de 56 aminoácidos (aa 378-434) en su extremo carboxi . [5] [6] El gen PKM está regulado a través de proteínas ribonucleotídicas heterogéneas como hnRNPA1 y hnRNPA2. [7] El monómero PKM2 humano tiene 531 aminoácidos y es una cadena sencilla dividida en dominios A, B y C. La diferencia en la secuencia de aminoácidos entre PKM1 y PKM2 permite que PKM2 sea regulada alostéricamente por FBP y que forme dímeros y tetrámeros, mientras que PKM1 solo puede formar tetrámeros. [8]

Isoenzimas en bacterias

Muchas Enterobacteriaceae, incluida E. coli , tienen dos isoformas de piruvato quinasa, PykA y PykF, que son 37% idénticas en E. coli (Uniprot: PykA , PykF ). Catalizan la misma reacción que en los eucariotas, es decir, la generación de ATP a partir de ADP y PEP, el último paso de la glucólisis , un paso que es irreversible en condiciones fisiológicas. PykF está regulado alostéricamente por FBP que refleja la posición central de PykF en el metabolismo celular. [9] La transcripción de PykF en E. coli está regulada por el regulador transcripcional global, Cra (FruR). [10] [11] [12]Se demostró que PfkB es inhibido por MgATP a bajas concentraciones de Fru-6P, y esta regulación es importante para la gluconeogénesis . [13]

Reacción

Glucólisis

Hay dos pasos en la reacción de la piruvato quinasa en la glucólisis. Primero, PEP transfiere un grupo fosfato a ADP, produciendo ATP y el enolato de piruvato. En segundo lugar, se debe agregar un protón al enolato de piruvato para producir la forma funcional de piruvato que requiere la célula. [14] Debido a que el sustrato de la piruvato quinasa es un fosfo-azúcar simple y el producto es un ATP, la piruvato quinasa es una posible enzima fundamental para la evolución del ciclo de la glucólisis y puede ser una de las enzimas más antiguas de todo el mundo. -basada en la vida. El fosfoenolpiruvato puede haber estado presente de forma abiótica y se ha demostrado que se produce con un alto rendimiento en una vía de glucólisis de triosa primitiva. [15]

Un diagrama simple que demuestra el paso final de la glucólisis, la transferencia de un grupo fosfato del fosfoenolpiruvato (PEP) al difosfato de adenosina (ADP) por la piruvato quinasa, produciendo una molécula de piruvato y una molécula de ATP .

En las células de levadura , se encontró que la interacción de la piruvato quinasa de levadura (YPK) con la PEP y su efector alostérico, la fructosa 1,6-bisfosfato (FBP), se ve reforzada por la presencia de Mg 2+ . Por lo tanto, se concluyó que el Mg 2+ es un cofactor importante en la catálisis de PEP en piruvato por piruvato quinasa. Además, se demostró que el ión metálico Mn 2+ tiene un efecto similar, pero más fuerte, sobre YPK que el Mg 2+ . La unión de iones metálicos a los sitios de unión de metales en la piruvato quinasa aumenta la velocidad de esta reacción. [dieciséis]

La reacción catalizada por piruvato quinasa es el paso final de la glucólisis. Es uno de los tres pasos que limitan la velocidad de esta vía. Los pasos que limitan la velocidad son los pasos más lentos y regulados de una vía y, por lo tanto, determinan la velocidad general de la vía. En la glucólisis, los pasos que limitan la velocidad se acoplan a la hidrólisis del ATP o la fosforilación del ADP, lo que hace que la vía sea energéticamente favorable y esencialmente irreversible en las células. Este paso final está altamente regulado y deliberadamente irreversible porque el piruvato es un bloque de construcción intermedio crucial para otras vías metabólicas. [17] Una vez que se produce el piruvato, ingresa al ciclo de TCA para una mayor producción de ATP en condiciones aeróbicas o se convierte en ácido láctico.o etanol en condiciones anaeróbicas.

Gluconeogénesis: la reacción inversa

La piruvato quinasa también sirve como enzima reguladora de la gluconeogénesis , una vía bioquímica en la que el hígado genera glucosa a partir de piruvato y otros sustratos. La gluconeogénesis utiliza fuentes que no son carbohidratos para proporcionar glucosa al cerebro y a los glóbulos rojos en momentos de inanición cuando se agotan las reservas directas de glucosa. [17] Durante el estado de ayuno , la piruvato quinasa se inhibe, evitando así que la "filtración" de fosfoenolpiruvato se convierta en piruvato; [17] en cambio, el fosfoenolpiruvato se convierte en glucosa a través de una cascada de gluconeogénesisreacciones. Aunque utiliza enzimas similares, la gluconeogénesis no es lo contrario de la glucólisis. En cambio, es una vía que elude los pasos irreversibles de la glucólisis. Además, la gluconeogénesis y la glucólisis no ocurren simultáneamente en la célula en un momento dado, ya que están reguladas recíprocamente por la señalización celular. [17] Una vez que se completa la vía de gluconeogénesis, la glucosa producida se expulsa del hígado, proporcionando energía para los tejidos vitales en estado de ayuno.

Regulación

La glucólisis está altamente regulada en tres de sus pasos catalíticos: la fosforilación de glucosa por hexoquinasa , la fosforilación de fructosa-6-fosfato por fosfofructoquinasa y la transferencia de fosfato de PEP a ADP por piruvato cinasa. En condiciones de tipo salvaje, estas tres reacciones son irreversibles, tienen una gran energía libre negativa y son responsables de la regulación de esta vía. [17] La actividad de la piruvato quinasa está regulada más ampliamente por efectores alostéricos, modificadores covalentes y control hormonal. Sin embargo, el regulador de piruvato quinasa más importante es la fructosa-1,6-bisfosfato (FBP), que actúa como efector alostérico de la enzima.

Efectores alostéricos

La regulación alostérica es la unión de un efector a un sitio de la proteína distinto del sitio activo, lo que provoca un cambio conformacional y altera la actividad de esa proteína o enzima determinada. Se ha encontrado que la piruvato quinasa es activada alostéricamente por FBP e inactivada alostéricamente por ATP y alanina. [18] La tetramerización de piruvato quinasa es promovida por FBP y serina, mientras que la disociación del tetrámero es promovida por L-cisteína. [19] [20] [21]

Fructosa-1,6-bisfosfato

La FBP es la fuente más importante de regulación porque proviene de la vía de la glucólisis. FBP es un intermedio glucolítico producido a partir de la fosforilación de fructosa 6-fosfato . La FBP se une al sitio de unión alostérico en el dominio C de la piruvato quinasa y cambia la conformación de la enzima, provocando la activación de la actividad de la piruvato quinasa. [22] Como intermedio presente dentro de la vía glucolítica, FBP proporciona estimulación anticipada porque cuanto mayor es la concentración de FBP, mayor es la activación alostérica y la magnitud de la actividad piruvato quinasa. La piruvato quinasa es más sensible a los efectos de FBP. Como resultado, el resto de los mecanismos reguladores sirven como modificación secundaria. [9] [23]

Modificadores covalentes

Los modificadores covalentes sirven como reguladores indirectos al controlar la fosforilación, desfosforilación, acetilación, succinilación y oxidación de enzimas, lo que resulta en la activación e inhibición de la actividad enzimática. [24] En el hígado, el glucagón y la epinefrina activan la proteína quinasa A, que actúa como modificador covalente al fosforilar y desactivar la piruvato quinasa. Por el contrario, la secreción de insulina en respuesta a la elevación del azúcar en sangre activa la fosfoproteína fosfatasa I, lo que provoca la desfosforilación y activación de la piruvato cinasa para aumentar la glucólisis. La misma modificación covalente tiene el efecto opuesto sobre las enzimas de gluconeogénesis. Este sistema de regulación es responsable de evitar un ciclo inútil mediante la prevención de la activación simultánea de la piruvato quinasa y las enzimas que catalizan la gluconeogénesis. [25]

Proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP)

Se ha descubierto que la ChREBP es una proteína esencial en la transcripción génica de la isoenzima L de la piruvato quinasa. Los dominios de ChREBP son sitios diana para la regulación de la piruvato quinasa por glucosa y cAMP. Específicamente, ChREBP es activada por una alta concentración de glucosa e inhibida por cAMP. La glucosa y el AMPc actúan en oposición entre sí a través de la regulación del modificador covalente. Mientras que el cAMP se une a los sitios de unión de Ser196 y Thr666 de ChREBP, provocando la fosforilación e inactivación de la piruvato quinasa; la glucosa se une a los sitios de unión de Ser196 y Thr666 de ChREBP, provocando la desfosforilación y activación de la piruvato quinasa. Como resultado, se muestra que el cAMP y el exceso de carbohidratos juegan un papel indirecto en la regulación de la piruvato quinasa. [26]

Control hormonal

Para evitar un ciclo inútil , la glucólisis y la gluconeogénesis están fuertemente reguladas para garantizar que nunca operen en la célula al mismo tiempo. Como resultado, la inhibición de la piruvato quinasa por el glucagón, el AMP cíclico y la epinefrina no solo detiene la glucólisis, sino que también estimula la gluconeogénesis. Alternativamente, la insulina interfiere con el efecto del glucagón, el AMP cíclico y la epinefrina, lo que hace que la piruvato cinasa funcione normalmente y la gluconeogénesis se interrumpa. Además, se descubrió que la glucosa inhibe y altera la gluconeogénesis, sin afectar la actividad de la piruvato quinasa y la glucólisis. En general, la interacción entre las hormonas juega un papel clave en el funcionamiento y la regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis en la célula. [27]

Efecto inhibidor de la metformina

La metformina, o dimetilbiguanida , es el tratamiento principal que se usa para la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la metformina afecta indirectamente a la piruvato quinasa mediante la inhibición de la gluconeogénesis. Específicamente, la adición de metformina está relacionada con una marcada disminución en el flujo de glucosa y un aumento en el flujo de lactato / piruvato de varias vías metabólicas. Aunque la metformina no afecta directamente la actividad piruvato quinasa, provoca una disminución en la concentración de ATP. Debido a los efectos inhibidores alostéricos del ATP sobre la piruvato quinasa, una disminución del ATP da como resultado una inhibición disminuida y la estimulación subsiguiente de la piruvato quinasa. En consecuencia, el aumento de la actividad de la piruvato quinasa dirige el flujo metabólico a través de la glucólisis en lugar de la gluconeogénesis. [28]

Regulación genética

Las proteínas ribonucleotídicas heterogéneas (hnRNP) pueden actuar sobre el gen PKM para regular la expresión de las isoformas M1 y M2. Las isoformas PKM1 y PKM2 son variantes de corte y empalme del gen PKM que se diferencian por un solo exón. Varios tipos de hnRNP como hnRNPA1 y hnRNPA2 entran en el núcleo durante las condiciones de hipoxia y modulan la expresión de manera que PKM2 se regula al alza. [29] Las hormonas como la insulina regulan positivamente la expresión de PKM2, mientras que las hormonas como la triyodotironina (T3) y el glucagón ayudan a regular a la baja la PKM2. [30]

Aplicaciones clínicas

Deficiencia

Los defectos genéticos de esta enzima causan la enfermedad conocida como deficiencia de piruvato quinasa . En esta condición, la falta de piruvato quinasa ralentiza el proceso de glucólisis. Este efecto es especialmente devastador en las células que carecen de mitocondrias , porque estas células deben usar la glucólisis anaeróbica como su única fuente de energía porque el ciclo de TCA no está disponible. Por ejemplo, los glóbulos rojos , que en un estado de deficiencia de piruvato quinasa, rápidamente se vuelven deficientes en ATP y pueden sufrir hemólisis . Por lo tanto, la deficiencia de piruvato quinasa puede causar anemia hemolítica no esferocítica crónica (CNSHA). [31]

Mutación del gen PK-LR

La deficiencia de piruvato quinasa es causada por un rasgo autosómico recesivo. Los mamíferos tienen dos genes de piruvato quinasa, PK-LR (que codifica las isoenzimas L y R de piruvato quinasa) y PK-M (que codifica la isoenzima M1 de piruvato quinasa), pero solo PKLR codifica la isoenzima de la sangre roja que afecta la deficiencia de piruvato quinasa. Se han identificado más de 250 mutaciones del gen PK-LR y se han asociado con la deficiencia de piruvato quinasa. Las pruebas de ADN han guiado el descubrimiento de la ubicación de PKLR en el cromosoma 1 y el desarrollo de pruebas de secuenciación directa de genes para diagnosticar molecularmente la deficiencia de piruvato quinasa. [32]

Aplicaciones de la inhibición de la piruvato quinasa

Inhibición de especies reactivas de oxígeno (ROS)

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son formas químicamente reactivas de oxígeno. En células pulmonares humanas, se ha demostrado que ROS inhibe la isoenzima M2 de la piruvato quinasa (PKM2). ROS logra esta inhibición oxidando Cys358 e inactivando PKM2. Como resultado de la inactivación de PKM2, el flujo de glucosa ya no se convierte en piruvato, sino que se utiliza en la ruta de las pentosas fosfato, lo que resulta en la reducción y desintoxicación de ROS. De esta manera, los efectos nocivos de las ROS aumentan y provocan un mayor estrés oxidativo en las células pulmonares, lo que conduce a la posible formación de tumores. Este mecanismo inhibidor es importante porque puede sugerir que los mecanismos reguladores en PKM2 son responsables de ayudar a la resistencia de las células cancerosas al estrés oxidativo y mejorar la tumorigénesis. [33] [34]

Inhibición de la fenilalanina

Se encuentra que la fenilalanina funciona como un inhibidor competitivo de la piruvato quinasa en el cerebro. Aunque el grado de actividad inhibidora de la fenilalanina es similar tanto en las células fetales como en las adultas, las enzimas de las células cerebrales fetales son significativamente más vulnerables a la inhibición que las de las células cerebrales adultas. Un estudio de PKM2 en bebés con la enfermedad genética del cerebro fenilcetonúricos (PKU) mostró niveles elevados de fenilalanina y disminución de la eficacia de PKM2. Este mecanismo inhibidor proporciona información sobre el papel de la piruvato quinasa en el daño de las células cerebrales. [35] [36]

Piruvato quinasa en cáncer

Las células cancerosas tienen una maquinaria metabólica característicamente acelerada y se cree que la piruvato quinasa tiene un papel en el cáncer. En comparación con las células sanas, las células cancerosas tienen niveles elevados de la isoforma PKM2, específicamente el dímero de baja actividad. Por tanto, los niveles séricos de PKM2 se utilizan como marcadores de cáncer. El dímero de baja actividad permite la acumulación de piruvato de fosfoenol (PEP), dejando grandes concentraciones de intermedios glucolíticos para la síntesis de biomoléculas que eventualmente serán utilizadas por las células cancerosas. [8] La fosforilación de PKM2 por la proteína quinasa 1 activada por mitógenos (ERK2) causa cambios conformacionales que permiten que PKM2 ingrese al núcleo y regule la expresión génica glucolítica requerida para el desarrollo del tumor. [37]Algunos estudios afirman que hay un cambio en la expresión de PKM1 a PKM2 durante la carcinogénesis. Los microambientes tumorales como la hipoxia activan factores de transcripción como el factor inducible por hipoxia para promover la transcripción de PKM2, que forma un circuito de retroalimentación positiva para mejorar su propia transcripción. [8]

Distribución de anomalías de los glóbulos rojos en todo el mundo.

Alternativas

Una enzima reversible con una función similar, piruvato fosfato dikinasa (PPDK), se encuentra en algunas bacterias y se ha transferido a varios grupos eucariotas anaeróbicos (por ejemplo, Streblomastix , Giardia , Entamoeba y Trichomonas ), al parecer a través de un gen horizontal. transferir en dos o más ocasiones. En algunos casos, el mismo organismo tendrá tanto piruvato quinasa como PPDK. [38]

Referencias

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enlaces externos

  • Piruvato + quinasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .


vtmiVía metabólica de la glucólisis

Glucosa

Hexoquinasa

ATP
ADP

Glucosa 6-fosfato

La glucosa-6-fosfato isomerasa

Fructosa 6-fosfato

Fosfofructoquinasa-1

ATP
ADP

Fructosa 1,6-bisfosfato

Fructosa-bisfosfato aldolasa

Fosfato de dihidroxiacetona

+

+

Gliceraldehído 3-fosfato

Triosafosfato isomerasa

2 × gliceraldehído 3-fosfato

2 × 

Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

NAD + + P i
NADH + H +
NAD + + P i
NADH + H +

2 × 1,3-bisfosfoglicerato

2 × 

Fosfoglicerato quinasa

ADP
ATP
ADP
ATP

2 × 3-fosfoglicerato

2 × 

Fosfoglicerato mutasa

2 × 2-fosfoglicerato

2 × 

Fosfopiruvato hidratasa ( enolasa )

 
H 2 O
 
H 2 O

2 × fosfoenolpiruvato

2 × 

Piruvato quinasa

ADP
ATP

2 × piruvato

2 × 
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