Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que se identificaron por primera vez por su actividad inhibidora de proteasas y se encuentran en todos los reinos de la vida . [1] El serpina acrónimo fue acuñado originalmente porque los primeros serpinas a ser identificados actuar sobre tipo quimotripsina proteasas de serina ( Ser ine p rotease en hibitors). [2] [3] Son notables por su mecanismo de acción inusual, en el que inhiben irreversiblemente su proteasa objetivo al sufrir un gran cambio conformacional.interrumpir su sitio activo . [4] [5] Esto contrasta con el mecanismo competitivo más común para los inhibidores de proteasa que se unen y bloquean el acceso al sitio activo de la proteasa. [5] [6]
Serpin (inhibidor de la serina proteasa) | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Serpin, SERPIN ( símbolo raíz de la familia) | |||||||||
Pfam | PF00079 | |||||||||
InterPro | IPR000215 | |||||||||
PROSITE | PDOC00256 | |||||||||
SCOP2 | 1hle / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
CDD | cd00172 | |||||||||
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La inhibición de proteasas por serpinas controla una serie de procesos biológicos, incluida la coagulación y la inflamación , y en consecuencia estas proteínas son el objetivo de la investigación médica . [7] Su cambio conformacional único también los hace de interés para las comunidades de investigación de biología estructural y plegamiento de proteínas . [4] [5] El mecanismo de cambio conformacional confiere ciertas ventajas, pero también tiene inconvenientes: las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el plegamiento incorrecto de proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadena larga . [8] [9] La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidor activo, sino que también conduce a la acumulación de polímeros, lo que causa muerte celular y falla orgánica . [7]
Aunque la mayoría de las serpinas controlan proteolíticas cascadas, algunas proteínas con una estructura de serpina no son inhibidores de la enzima , pero en lugar realizan diversas funciones tales como el almacenamiento (como en la clara de huevo - ovoalbúmina ), el transporte como en la hormona de las proteínas de transporte ( globulina fijadora de tiroxina , cortisol vinculante globulina ) y acompañante molecular ( HSP47 ). [6] El término serpina también se utiliza para describir a estos miembros, a pesar de su función no inhibitoria, ya que están relacionados evolutivamente. [1]
Historia
La actividad inhibidora de la proteasa en el plasma sanguíneo se informó por primera vez a finales de 1800, [10] pero no fue hasta la década de 1950 que se aislaron las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina . [11] La investigación inicial se centró en su papel en la enfermedad humana: la deficiencia de alfa 1-antitripsina es uno de los trastornos genéticos más comunes , que causa enfisema , [8] [12] [13] y la deficiencia de antitrombina produce trombosis . [14] [15]
En la década de 1980, quedó claro que estos inhibidores formaban parte de una superfamilia de proteínas relacionadas que incluían tanto inhibidores de proteasa (por ejemplo, alfa 1-antitripsina ) como miembros no inhibidores (por ejemplo, ovoalbúmina ). [16] El nombre "serpina" fue acuñado sobre la base de la actividad más común de la superfamilia ( Ser ine p rotease en hibitors). [16] Casi al mismo tiempo, las primeras estructuras se resolvieron para las proteínas serpina (primero en la conformación relajada y luego en la conformación estresada). [17] [18] Las estructuras indicaron que el mecanismo inhibidor involucró un cambio conformacional inusual y provocó el enfoque estructural posterior de los estudios de serpinas. [5] [18]
Se han identificado más de 1000 serpinas, incluidas 36 proteínas humanas, así como moléculas en todos los reinos de la vida ( animales , plantas , hongos , bacterias y arqueas) y algunos virus . [19] [20] [21] En la década de 2000, se introdujo una nomenclatura sistemática para categorizar a los miembros de la superfamilia serpinas en función de sus relaciones evolutivas. [1] Las serpinas son, por lo tanto, la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasa. [22]
Actividad
La mayoría de las serpinas son inhibidores de proteasas , dirigidas a serina proteasas extracelulares similares a quimotripsina . Estas proteasas poseen un residuo de serina nucleofílica en una tríada catalítica en su sitio activo . Los ejemplos incluyen trombina , tripsina y elastasa de neutrófilos humanos . [23] Serpins actúan como irreversibles , inhibidores suicidas atrapando un intermedio de mecanismo catalítico de la proteasa. [24]
Algunas serpinas inhiben otras clases de proteasas, típicamente cisteína proteasas , y se denominan "inhibidores de clases cruzadas". Estas enzimas se diferencian de las serinaproteasas en que utilizan un residuo de cisteína nucleófilo , en lugar de una serina , en su sitio activo. [25] No obstante, la química enzimática es similar y el mecanismo de inhibición por serpinas es el mismo para ambas clases de proteasa. [26] Entre los ejemplos de serpinas inhibidoras de clases cruzadas se incluyen la serpina B4, un antígeno 1 del carcinoma de células escamosas (SCCA-1) y la proteína de etapa específica de terminación nuclear mieloide y eritroide de la serpina aviar (MENT), que inhiben las cisteína proteasas similares a la papaína . [27] [28] [29]
Función biológica y localización.
Inhibición de la proteasa
Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas desempeñan funciones extracelulares, inhibiendo las proteasas en el torrente sanguíneo para modular sus actividades. Por ejemplo, las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteolíticas centrales para la coagulación sanguínea (antitrombina), las respuestas inflamatorias e inmunes (antitripsina, anticimotripsina e inhibidor de C1 ) y la remodelación tisular (PAI-1) . [6] Al inhibir las proteasas en cascada de señalización , también pueden afectar el desarrollo . [30] [31] La tabla de serpinas humanas (a continuación) proporciona ejemplos del rango de funciones realizadas por la serpina humana, así como algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpinas.
Las dianas de proteasa de serpinas inhibidoras intracelulares han sido difíciles de identificar, ya que muchas de estas moléculas parecen desempeñar funciones superpuestas. Además, muchas serpinas humanas carecen de equivalentes funcionales precisos en organismos modelo como el ratón. Sin embargo, una función importante de las serpinas intracelulares puede ser proteger contra la actividad inapropiada de las proteasas dentro de la célula. [32] Por ejemplo, una de las serpinas intracelulares humanas mejor caracterizadas es Serpin B9 , que inhibe la granzima B de proteasa granular citotóxica . Al hacerlo, Serpin B9 puede proteger contra la liberación inadvertida de granzima B y la activación prematura o no deseada de las vías de muerte celular. [33]
Algunos virus usan serpinas para alterar las funciones de las proteasas en su hospedador. La serpina CrmA del virus de la viruela vacuna (modificador A de la respuesta de citocinas) se usa para evitar respuestas inflamatorias y apoptóticas de las células hospedadoras infectadas. CrmA aumenta la infectividad al suprimir la respuesta inflamatoria de su huésped mediante la inhibición del procesamiento de IL-1 e IL-18 por la cisteína proteasa caspasa -1. [34] En eucariotas , una serpiente vegetal inhibe tanto las metacaspasas [35] como una cisteína proteasa similar a la papaína. [36]
Roles no inhibidores
Las serpinas extracelulares no inhibidoras también desempeñan una amplia gama de funciones importantes. Globulina de unión a tiroxina y transcortin transporte de las hormonas tiroxina y cortisol , respectivamente. [37] [38] La serpina ovoalbúmina no inhibidora es la proteína más abundante en la clara de huevo . Se desconoce su función exacta, pero se cree que es una proteína de almacenamiento para el feto en desarrollo . [39] La serpiente de choque térmico 47 es una chaperona , esencial para el plegado adecuado del colágeno . Actúa estabilizando la triple hélice del colágeno mientras se procesa en el retículo endoplásmico . [40]
Algunas serpinas son inhibidores de proteasa y desempeñan funciones adicionales. Por ejemplo, el inhibidor de la cisteína proteasa nuclear MENT , en las aves, también actúa como una molécula remodeladora de la cromatina en los glóbulos rojos de las aves . [28] [41]
Estructura
Todas las serpinas comparten una estructura (o pliegue) común , a pesar de sus funciones variadas. Todos suelen tener tres hojas β (denominadas A, B y C) y ocho o nueve hélices α (denominadas hA-hI). [17] [18] Las regiones más importantes para la función de serpina son la hoja A y el bucle del centro reactivo (RCL). La hoja A incluye dos hebras β que están en una orientación paralela con una región entre ellas llamada "obturador" y una región superior llamada "brecha". El RCL forma la interacción inicial con la proteasa diana en moléculas inhibidoras. Se han resuelto estructuras que muestran el RCL completamente expuesto o parcialmente insertado en la hoja A, y se cree que las serpinas están en equilibrio dinámico entre estos dos estados. [5] El RCL también solo hace interacciones temporales con el resto de la estructura y, por lo tanto, es altamente flexible y está expuesto al solvente. [5]
Las estructuras de serpinas que se han determinado cubren varias conformaciones diferentes, lo que ha sido necesario para comprender su mecanismo de acción de múltiples pasos. Por lo tanto, la biología estructural ha jugado un papel central en la comprensión de la función y la biología de la serpiente. [5]
Cambio conformacional y mecanismo inhibitorio.
Las serpinas inhibidoras no inhiben sus proteasas diana mediante el mecanismo competitivo típico ( cerradura y llave ) utilizado por la mayoría de los inhibidores de proteasa pequeños (por ejemplo, inhibidores de tipo Kunitz ). En cambio, las serpinas utilizan un cambio conformacional inusual , que altera la estructura de la proteasa y evita que complete la catálisis. El cambio conformacional implica que el RCL se mueva hacia el extremo opuesto de la proteína y se inserte en la hoja A, formando una hebra beta antiparalela adicional . Esto convierte la serpiente de un estado estresado a un estado relajado de menor energía (transición de S a R). [4] [5] [44]
Las proteasas de serina y cisteína catalizan la escisión del enlace peptídico mediante un proceso de dos pasos. Inicialmente, el residuo catalítico de la tríada del sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico del sustrato. Esto libera el nuevo N-terminal y forma un enlace éster covalente entre la enzima y el sustrato. [4] Este complejo covalente entre la enzima y el sustrato se denomina intermedio acil-enzima . Para sustratos estándar , el enlace éster se hidroliza y el nuevo extremo C-terminal se libera para completar la catálisis. Sin embargo, cuando una serpina es escindida por una proteasa, experimenta rápidamente la transición de S a R antes de que se hidrolice el intermedio acil-enzima. [4] La eficacia de la inhibición depende del hecho de que la velocidad cinética relativa del cambio conformacional es varios órdenes de magnitud más rápida que la hidrólisis por la proteasa.
Dado que el RCL todavía está unido covalentemente a la proteasa a través del enlace éster, la transición de S a R tira de la proteasa desde la parte superior a la inferior de la serpina y distorsiona la tríada catalítica. La proteasa distorsionada solo puede hidrolizar el intermedio de acil enzima extremadamente lentamente y, por lo tanto, la proteasa permanece unida covalentemente durante días o semanas. [24] Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles y como inhibidores suicidas, ya que cada proteína de serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez. [4]
Activación alostérica
La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores de proteasa de bloqueo y llave estáticos. [45] En particular, la función de las serpinas inhibidoras puede regularse mediante interacciones alostéricas con cofactores específicos . Las estructuras cristalinas de rayos X de la antitrombina , cofactor II de heparina , MENT y murino antiquimotripsina revelan que estas serpinas adoptar una conformación en la que los dos primeros aminoácidos de la RCL se insertan en la parte superior de la A β-hoja . La conformación parcialmente insertada es importante porque los cofactores son capaces de cambiar conformacionalmente ciertas serpinas parcialmente insertadas en una forma totalmente expulsada. [46] [47] Este reordenamiento conformacional hace que la serpina sea un inhibidor más eficaz.
El ejemplo arquetípico de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado relativamente inactivo parcialmente insertado. El residuo determinante de la especificidad primaria (la arginina P1) apunta hacia el cuerpo de la serpina y no está disponible para la proteasa. Al unirse a una secuencia de pentasacárido de alta afinidad dentro de la heparina de cadena larga , la antitrombina sufre un cambio conformacional, expulsión de RCL y exposición de la arginina P1. La forma de antitrombina unida a heparina pentasacárido es, por tanto, un inhibidor más eficaz de la trombina y el factor Xa . [48] [49] Además, ambas proteasas de coagulación también contienen sitios de unión (llamados exositos ) para la heparina. La heparina, por lo tanto, también actúa como una plantilla para la unión tanto de la proteasa como de la serpina, acelerando aún más la interacción entre las dos partes. Después de la interacción inicial, se forma el complejo de serpina final y se libera el resto de heparina. Esta interacción es fisiológicamente importante. Por ejemplo, después de una lesión en la pared de los vasos sanguíneos, se expone la heparina y se activa la antitrombina para controlar la respuesta de la coagulación. La comprensión de la base molecular de esta interacción permitió el desarrollo de Fondaparinux , una forma sintética de pentasacárido de heparina que se utiliza como fármaco anticoagulante . [50] [51]
Conformación latente
Ciertas serpinas experimentan espontáneamente la transición de S a R sin haber sido escindidas por una proteasa, para formar una conformación denominada estado latente. Las serpinas latentes no pueden interactuar con las proteasas y, por lo tanto, ya no son inhibidores de proteasas. El cambio conformacional a la latencia no es exactamente el mismo que la transición de S a R de una serpina escindida. Dado que el RCL todavía está intacto, la primera hebra de la hoja C tiene que despegarse para permitir la inserción completa del RCL. [52]
La regulación de la transición de latencia puede actuar como un mecanismo de control en algunas serpinas, como PAI-1 . Aunque PAI-1 se produce en la conformación S inhibidora, se "auto-inactiva" cambiando al estado latente a menos que esté unido al cofactor vitronectina . [52] De manera similar, la antitrombina también puede convertirse espontáneamente al estado latente, como un mecanismo de modulación adicional a su activación alostérica por la heparina. [53] Finalmente, el extremo N de tengpin, una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis , es necesario para bloquear la molécula en el estado inhibitorio nativo. La alteración de las interacciones producidas por la región N-terminal da como resultado un cambio conformacional espontáneo de esta serpina a la conformación latente. [54] [55]
Cambio conformacional en funciones no inhibidoras
Ciertas serpinas no inhibidoras también usan el cambio conformacional de la serpina como parte de su función. Por ejemplo, la forma nativa (S) de la globulina fijadora de tiroxina tiene alta afinidad por la tiroxina, mientras que la forma escindida (R) tiene baja afinidad. De manera similar, la transcortina tiene una mayor afinidad por el cortisol cuando está en su estado nativo (S) que en su estado escindido (R). Por tanto, en estas serpinas, la escisión de RCL y la transición de S a R se han comandado para permitir la liberación del ligando, en lugar de la inhibición de la proteasa. [37] [38] [56]
En algunas serpinas, la transición de S a R puede activar eventos de señalización celular . En estos casos, una serpina que ha formado un complejo con su proteasa diana es luego reconocida por un receptor. El evento de unión luego conduce a una señalización descendente por parte del receptor. [57] Por lo tanto, la transición de S a R se usa para alertar a las células sobre la presencia de actividad de proteasa. [57] Esto difiere del mecanismo habitual por el cual las serpinas afectan la señalización simplemente inhibiendo las proteasas involucradas en una cascada de señalización. [30] [31]
Degradación
Cuando una serpina inhibe una proteasa diana, forma un complejo permanente que debe eliminarse. Para las serpinas extracelulares, los complejos finales de serpina-enzima se eliminan rápidamente de la circulación. Un mecanismo por el cual esto ocurre en los mamíferos es a través de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP ), que se une a complejos inhibidores producidos por antitrombina, PA1-1 y neuroserpina, lo que provoca la captación celular . [57] [58] De manera similar, la serpina de Drosophila , necrótica, se degrada en el lisosoma después de ser introducida en la célula por el Receptor de Lipoforina-1 (homólogo a la familia de receptores de LDL de mamíferos ). [59]
Enfermedad y serpinopatías
Las serpinas están involucradas en una amplia gama de funciones fisiológicas, por lo que las mutaciones en los genes que las codifican pueden causar una variedad de enfermedades. Las mutaciones que cambian la actividad, la especificidad o las propiedades de agregación de las serpinas afectan su funcionamiento. La mayoría de las enfermedades relacionadas con serpinas son el resultado de la polimerización de serpinas en agregados, aunque también ocurren varios otros tipos de mutaciones relacionadas con enfermedades. [5] [60] El trastorno por deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las enfermedades hereditarias más comunes . [8] [13]
Inactividad o ausencia
Dado que el pliegue de serpina estresado es de alta energía, las mutaciones pueden hacer que cambien incorrectamente a sus conformaciones de menor energía (por ejemplo, relajado o latente) antes de que hayan desempeñado correctamente su función inhibidora. [7]
Las mutaciones que afectan la velocidad o la extensión de la inserción de RCL en la hoja A pueden hacer que la serpina experimente su cambio conformacional de S a R antes de haberse comprometido con una proteasa. Dado que una serpina solo puede realizar este cambio conformacional una vez, la serpina fallada resultante está inactiva y no puede controlar adecuadamente su proteasa objetivo. [7] [61] De manera similar, las mutaciones que promueven una transición inapropiada al estado latente monomérico causan enfermedad al reducir la cantidad de serpina inhibidora activa. Por ejemplo, las variantes de antitrombina ligadas a la enfermedad vibran y se bambolean , [62] ambas promueven la formación del estado latente .
La estructura del mutante ligado a la enfermedad de la anticimotripsina (L55P) reveló otra "conformación δ" inactiva. En la conformación δ, cuatro residuos del RCL se insertan en la parte superior de la hoja β A. La mitad inferior de la hoja se llena como resultado de que una de las hélices α (la hélice F) cambia parcialmente a una Conformación de la cadena β, completando el enlace de hidrógeno de la hoja β. [63] No está claro si otras serpinas pueden adoptar este confórmero, y si esta conformación tiene un papel funcional, pero se especula que la conformación δ puede ser adoptada por la globulina fijadora de tiroxina durante la liberación de tiroxina. [38] Las proteínas no inhibidoras relacionadas con las serpinas también pueden causar enfermedades cuando mutan. Por ejemplo, las mutaciones en SERPINF1 causan osteogénesis imperfecta tipo VI en humanos. [64]
En ausencia de una serpina requerida, la proteasa que normalmente regularía es hiperactiva, lo que da lugar a patologías. [7] En consecuencia, la simple deficiencia de una serpina (por ejemplo, una mutación nula ) puede provocar una enfermedad. [65] Los knockouts de genes , particularmente en ratones , se utilizan experimentalmente para determinar las funciones normales de las serpinas por el efecto de su ausencia. [66]
Cambio de especificidad
En algunos casos raros, un solo cambio de aminoácido en el RCL de una serpina altera su especificidad para apuntar a la proteasa incorrecta. Por ejemplo, la mutación Antitripsina-Pittsburgh (M358R) hace que la α1-antitripsina serpina inhiba la trombina, provocando un trastorno hemorrágico . [67]
Polimerización y agregación
La mayoría de las enfermedades por serpinas se deben a la agregación de proteínas y se denominan "serpinopatías". [9] [63] Las serpinas son vulnerables a mutaciones que causan enfermedades que promueven la formación de polímeros mal plegados debido a sus estructuras inherentemente inestables. [63] Las serpinopatías bien caracterizadas incluyen la deficiencia de α1-antitripsina (alfa-1), que puede causar enfisema familiar y, a veces , cirrosis hepática , ciertas formas familiares de trombosis relacionadas con la deficiencia de antitrombina , angioedema hereditario (AEH) de tipos 1 y 2 relacionado con deficiencia del inhibidor de C1 y encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB; un tipo raro de demencia causada por polimerización de neuroserpina). [8] [9] [68]
Cada monómero del agregado de serpinas existe en la conformación inactiva y relajada (con el RCL insertado en la hoja A). Por tanto, los polímeros son hiperestable a la temperatura y no pueden inhibir las proteasas. Por lo tanto, las serpinopatías causan patologías de manera similar a otras proteopatías (por ejemplo, enfermedades priónicas ) a través de dos mecanismos principales. [8] [9] Primero, la falta de serpina activa da como resultado una actividad proteasa descontrolada y destrucción de tejidos. En segundo lugar, los propios polímeros hiperestables obstruyen el retículo endoplásmico de las células que sintetizan serpinas, lo que eventualmente da como resultado la muerte celular y el daño tisular. En el caso de la deficiencia de antitripsina, los polímeros de antitripsina provocan la muerte de las células hepáticas , lo que a veces resulta en daño hepático y cirrosis . Dentro de la célula, los polímeros de serpina se eliminan lentamente mediante la degradación en el retículo endoplásmico. [69] Sin embargo, aún no se conocen por completo los detalles de cómo los polímeros de serpina causan la muerte celular. [8]
Se cree que los polímeros de serpina fisiológicos se forman a través de eventos de intercambio de dominios , donde un segmento de una proteína de serpina se inserta en otro. [70] Los intercambios de dominio ocurren cuando mutaciones o factores ambientales interfieren con las etapas finales del plegamiento de serpinas al estado nativo, causando que los intermedios de alta energía se plieguen incorrectamente. [71] Se han resuelto las estructuras de intercambio de dominios tanto dímeros como trímeros . En el dímero (de antitrombina), el RCL y parte de la hoja A se incorporan a la hoja A de otra molécula de serpina. [70] El trímero de dominio intercambiado (de antitripsina) se forma mediante el intercambio de una región completamente diferente de la estructura, la hoja B (con el RCL de cada molécula insertado en su propia hoja A). [72] También se ha propuesto que las serpinas pueden formar intercambios de dominio insertando el RCL de una proteína en la hoja A de otra (polimerización en hoja A). [68] [73] Se cree que estas estructuras de dímeros y trímeros de dominios intercambiados son los componentes básicos de los agregados poliméricos que causan enfermedades, pero el mecanismo exacto aún no está claro. [70] [71] [72] [74]
Estrategias terapéuticas
Se están utilizando o se están investigando varios enfoques terapéuticos para tratar la serpinopatía más común: la deficiencia de antitripsina. [8] La terapia de aumento de antitripsina está aprobada para el enfisema grave relacionado con la deficiencia de antitripsina. [75] En esta terapia, la antitripsina se purifica del plasma de los donantes de sangre y se administra por vía intravenosa (comercializada por primera vez como Prolastin ). [8] [76] Para tratar la enfermedad grave relacionada con la deficiencia de antitripsina, el trasplante de hígado y pulmón ha demostrado ser eficaz. [8] [77] En modelos animales, la selección de genes dirigidos a células madre pluripotentes inducidas se ha utilizado con éxito para corregir un defecto de polimerización de antitripsina y restaurar la capacidad del hígado de mamíferos para secretar antitripsina activa. [78] También se han desarrollado moléculas pequeñas que bloquean la polimerización de antitripsina in vitro . [79] [80]
Evolución
Las serpinas son la superfamilia de inhibidores de proteasa más extensa y distribuida. [1] [22] Inicialmente se pensó que estaban restringidos a organismos eucariotas , pero desde entonces se han encontrado en bacterias , arqueas y algunos virus . [19] [20] [81] No está claro si los genes procariotas son descendientes de una serpiente procariota ancestral o el producto de la transferencia horizontal de genes de eucariotas. La mayoría de las serpinas intracelulares pertenecen a un solo clado filogenético , ya sean de plantas o animales, lo que indica que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haber divergido antes que las plantas y los animales. [82] Las excepciones incluyen la serpiente de choque térmico intracelular HSP47, que es una chaperona esencial para el plegado adecuado del colágeno , y los ciclos entre el cis-Golgi y el retículo endoplásmico . [40]
Se cree que la inhibición de la proteasa es la función ancestral, y los miembros no inhibidores son el resultado de la neofuncionalización evolutiva de la estructura. El cambio conformacional de S a R también ha sido adaptado por algunas serpinas de unión para regular la afinidad por sus objetivos. [38]
Distribución
Animal
Humano
El genoma humano codifica 16 clados de serpina, denominados serpinA a serpinP, que incluyen 29 proteínas de serpina inhibidoras y 7 no inhibidoras. [6] [66] El sistema de denominación de serpinas humanas se basa en un análisis filogenético de aproximadamente 500 serpinas de 2001, con proteínas denominadas serpinXY, donde X es el clado de la proteína e Y el número de la proteína dentro de ese clado. [1] [19] [66] Las funciones de las serpinas humanas se han determinado mediante una combinación de estudios bioquímicos , trastornos genéticos humanos y modelos de ratón knockout . [66]
Serpinas de mamíferos especializados
Se han identificado muchas serpinas de mamíferos que no comparten una ortología obvia con una contraparte de serpinas humanas. Los ejemplos incluyen numerosas serpinas de roedores (particularmente algunas de las serpinas intracelulares murinas ) así como las serpinas uterinas . El término serpina uterina se refiere a miembros del clado de serpina A que están codificados por el gen SERPINA14. Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio de un grupo restringido de mamíferos en el clado Laurasiatheria bajo la influencia de progesterona o estrógeno . [167] Probablemente no sean inhibidores de proteinasa funcionales y pueden funcionar durante el embarazo para inhibir las respuestas inmunitarias de la madre contra el embrión o para participar en el transporte transplacentario. [168]
Insecto
El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29 genes que codifican serpinas. El análisis de la secuencia de aminoácidos ha colocado 14 de estas serpinas en el clado de serpinas Q y tres en el clado de serpinas K y las doce restantes clasificadas como serpinas huérfanas que no pertenecen a ningún clado. [169] El sistema de clasificación de clados es difícil de usar para serpinas de Drosophila y, en cambio, se ha adoptado un sistema de nomenclatura que se basa en la posición de los genes de serpinas en los cromosomas de Drosophila . Trece de las serpinas de Drosophila ocurren como genes aislados en el genoma (incluido Serpin-27A, ver más abajo), con los 16 restantes organizados en cinco grupos de genes que ocurren en las posiciones de los cromosomas 28D (2 serpinas), 42D (5 serpinas), 43A ( 4 serpinas), 77B (3 serpinas) y 88E (2 serpinas). [169] [170] [171]
Los estudios sobre serpinas de Drosophila revelan que Serpin-27A inhibe la proteasa Easter (la proteasa final en la cascada proteolítica Nudel, Gastrulation Defective, Snake y Easter) y, por lo tanto, controla el patrón dorsoventral . Easter funciona para escindir Spätzle (un ligando de tipo quimiocina), lo que da como resultado una señalización mediada por peaje . Además de su papel central en el patrón embrionario, la señalización de peaje también es importante para la respuesta inmune innata en los insectos. En consecuencia, la serpin-27A también funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos. [31] [172] [173] En Tenebrio molitor (un escarabajo grande), una proteína (SPN93) que comprende dos dominios discretos de serpinas en tándem funciona para regular la cascada proteolítica de peaje. [174]
Nematodo
El genoma del gusano nematodo C. elegans contiene 9 serpinas, todas las cuales carecen de secuencias señal y, por lo tanto, probablemente sean intracelulares. [175] Sin embargo, sólo 5 de estas serpinas parecen funcionar como inhibidores de proteasa. [175] Uno, SRP-6, realiza una función protectora y protege contra la alteración lisosómica asociada a la calpaína inducida por el estrés . Además, SRP-6 inhibe las cisteína proteasas lisosómicas liberadas después de la rotura lisosómica. En consecuencia, los gusanos que carecen de SRP-6 son sensibles al estrés. En particular, los gusanos knockout SRP-6 mueren cuando se colocan en agua (el fenotipo letal de estrés hipoosmótico u Osl). Por tanto, se ha sugerido que los lisosomas juegan un papel general y controlable en la determinación del destino celular. [176]
Planta
Las serpinas vegetales estuvieron entre los primeros miembros de la superfamilia que se identificaron. [177] La proteína Z de la cebada de serpina es muy abundante en el grano de cebada y uno de los principales componentes proteicos de la cerveza. El genoma de la planta modelo, Arabidopsis thaliana, contiene 18 genes similares a serpinas, aunque solo 8 de estos son secuencias de serpinas de longitud completa.
Las serpinas vegetales son potentes inhibidores de serina proteasas similares a quimotripsina de mamíferos in vitro , siendo el ejemplo mejor estudiado la serpina de cebada Zx (BSZx), que es capaz de inhibir la tripsina y la quimotripsina, así como varios factores de coagulación sanguínea. [178] Sin embargo, los parientes cercanos de las serina proteasas similares a quimotripsina están ausentes en las plantas. El RCL de varias serpinas de grano de trigo y centeno contienen secuencias de repetición poli-Q similares a las presentes en las proteínas de almacenamiento de prolamina del endospermo. [179] [180] Por lo tanto, se ha sugerido que las serpinas vegetales pueden funcionar para inhibir las proteasas de insectos o microbios que de otra manera digerirían las proteínas de almacenamiento de granos. En apoyo de esta hipótesis, se han identificado serpinas vegetales específicas en la savia del floema de las plantas de calabaza (CmPS-1) [181] y pepino. [182] [183] Aunque se observó una correlación inversa entre la regulación positiva de la expresión de CmPS-1 y la supervivencia de los áfidos, los experimentos de alimentación in vitro revelaron que CmPS-1 recombinante no pareció afectar la supervivencia de los insectos. [181]
Se han propuesto roles alternativos y dianas de proteasa para serpinas vegetales. La serpiente de Arabidopsis , AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ), media el control del punto de ajuste sobre la muerte celular programada dirigiéndose a la cisteína proteasa similar a la papaína que responde a la desecación-21 (RD21). [36] [184] AtSerpin1 también inhibe las proteasas similares a la metacaspasa in vitro . [35] Otras dos serpinas de Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) y AtSRP3 (At1g64030) parecen estar involucradas en las respuestas al daño del ADN. [185]
Hongos
Un único fúngica serpina se ha caracterizado hasta la fecha: celpin de Piromyces spp. cepa E2. Piromyces es un género de hongos anaeróbicos que se encuentran en el intestino de los rumiantes y es importante para digerir el material vegetal. Se predice que Celpin es inhibidor y contiene dos dominios de dockerina N-terminales además de su dominio de serpina. Las dockerinas se encuentran comúnmente en proteínas que se localizan en el celulosoma fúngico , un gran complejo multiproteico extracelular que descompone la celulosa. [21] Por lo tanto, se sugiere que la celpina puede proteger al celulosoma contra las proteasas vegetales. Ciertas serpinas bacterianas se localizan de manera similar en el celulosoma. [186]
Procariota
Los genes de serpina predichos se distribuyen esporádicamente en procariotas . Los estudios in vitro de algunas de estas moléculas han revelado que pueden inhibir las proteasas y se sugiere que funcionan como inhibidores in vivo . Varias serpinas procariotas se encuentran en extremófilos . Por consiguiente, y a diferencia de las serpinas de mamíferos, estas moléculas poseen una elevada resistencia a la desnaturalización por calor. [187] [188] La función precisa de la mayoría de las serpinas bacterianas sigue siendo oscura, aunque la serpiente de Clostridium thermocellum se localiza en el celulosoma . Se sugiere que el papel de las serpinas asociadas al celulosoma puede ser prevenir la actividad proteasa no deseada contra el celulosoma. [186]
Viral
Los virus también expresan serpinas como una forma de evadir la defensa inmunológica del huésped. [189] En particular, las serpinas expresadas por los virus de la viruela , incluida la viruela de la vaca (vaccinia) y la viruela del conejo (mixoma), son de interés debido a su uso potencial como nuevas terapias para los trastornos inmunitarios e inflamatorios, así como para la terapia de trasplantes. [190] [191] Serp1 suprime la respuesta inmune innata mediada por TLR y permite la supervivencia indefinida del aloinjerto cardíaco en ratas. [190] [192] Crma y Serp2 son inhibidores de clases cruzadas y se dirigen tanto a la serina (granzima B; aunque débilmente) como a las cisteína proteasas (caspasa 1 y caspasa 8). [193] [194] En comparación con sus homólogos de mamíferos, las serpinas virales contienen deleciones significativas de elementos de estructura secundaria. Específicamente, crmA carece de la hélice D, así como de porciones significativas de las hélices A y E. [195]
Ver también
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enlaces externos
- Molécula PDB del mes Serpin
- Claudicación por inhibidor de proteasa de Merops (Familia I4)
- Serpins en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Laboratorio James Whisstock en la Universidad de Monash
- Laboratorio Jim Huntington Archivado el 30 de octubre de 2016 en la Wayback Machine de la Universidad de Cambridge
- Laboratorio de Frank Church en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill
- Laboratorio Paul Declerck en la Katholieke Universiteit Leuven
- Laboratorio Tom Roberts en la Universidad de Sydney
- Laboratorio Robert Fluhr en el Instituto de Ciencias Weizmann
- Laboratorio Peter Gettins en la Universidad de Illinois en Chicago
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01009 (Alfa-1-antitripsina humana) en PDBe-KB .