Stephen James Lippard es profesor emérito de química Arthur Amos Noyes en el Instituto de Tecnología de Massachusetts . Se le considera uno de los fundadores de la química bioinorgánica , [2] estudiando las interacciones de sustancias inertes como los metales con sistemas biológicos. [3] También se le considera un fundador de la metaloneuroquímica , el estudio de los iones metálicos y sus efectos en el cerebro y el sistema nervioso. [4] Ha realizado un trabajo pionero en la comprensión de la estructura y síntesis de proteínas, las funciones enzimáticas de la metano monooxigenasa (MMO) y los mecanismos del cisplatino.medicamentos contra el cáncer. [3] Su trabajo tiene aplicaciones para el tratamiento del cáncer, [4] para la biorremediación del medio ambiente, [5] y para el desarrollo de combustibles sintéticos a base de metanol . [3]
Stephen Lippard | |
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Nació | Stephen James Lippard 12 de octubre de 1940 [1] |
Nacionalidad | americano |
alma mater | Haverford College (BS) (1962) Instituto de Tecnología de Massachusetts (Ph.D) (1965) |
Premios | Medalla Nacional de Ciencias (2004) Premio Linus Pauling (2009) Medalla Priestley (2014) Medalla de oro del Instituto Americano de Químicos (2017) |
Carrera científica | |
Campos | Química inorgánica , química bioinorgánica , química biológica , neuroquímica |
Instituciones | Instituto de Tecnología de Massachusetts, Universidad de Columbia |
Asesor de doctorado | F. Albert Cotton |
Estudiantes de doctorado | Jon A. Zubieta, Kenneth Karlin , Thomas V. O'Halloran, John P. Caradonna, Elizabeth Nolan , Jacqueline Barton , Katherine Franz , Deborah Zamble , Bruce E. Bowler, Wesley Sundquist , Amy Rosenzweig , David P. Goldberg, Andrew L . Feig, Linda H. Doerrer, Jonathan Wilker , Ann M. Valentine , Amy M. Barrios , Chuan He , Mi Hee Lim, Leslie J. Murray, |
Otros estudiantes notables | Christopher Chang (posdoctorado), Christine S. Chow (posdoctorado), Justin Du Bois (posdoctorado), Jack R. Norton (posdoctorado), Shannon S. Stahl (posdoctorado), JoAnne Stubbe (posdoctorado), William B. Tolman (posdoctorado) , Ian D. Williams (postdoctorado), X. Peter Zhang (postdoctorado) |
Sitio web | lippardlab |
Video externo | |
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"Stephen J. Lippard, Ph.D., 2015 Medalla Benjamin Franklin en Química" , Instituto Franklin | |
"El Prof. Stephen J. Lippard recibe los más altos honores, Medalla Priestley 2014" , American Chemical Society |
Educación
Lippard nació en Pittsburgh, Pensilvania, donde se graduó de Taylor Allderdice High School en 1958. Obtuvo su licenciatura en Haverford College en 1962. [1] Originalmente interesado en asistir a la escuela de medicina, una charla sobre química médica a cargo del químico visitante Francis PJ Dwyer inspiró a Lippard a centrarse en la química inorgánica para su doctorado. [3] Lippard trabajó con F. Albert Cotton en el MIT en complejos y racimos de renio oxo . Realizó la tesis Química de los bromorhenatos , recibiendo su Ph.D. del MIT en 1965. [1] [6] [2] [7]
Carrera profesional
Lippard se incorporó a la facultad de la Universidad de Columbia en 1966 como profesor asistente. Fue ascendido a Profesor Asociado con titularidad en 1969 y Profesor Titular en 1972. [8]
En 1983, Lippard regresó al MIT como profesor de química. [8] Ha ocupado la Cátedra Arthur Amos Noyes de Química en el MIT desde 1989. [9] Él y su esposa Judy fueron amas de casa en la MacGregor House del MIT de 1991 a 1995. [10] Lippard se desempeñó como jefe del departamento de química del MIT. de 1995 a 2005. [1] Es reconocido por su trabajo científico y por su trabajo con los estudiantes, habiendo sido mentor de más de 100 doctores. [11] [2] [12] Sus estudiantes son activos en una amplia gama de áreas, en parte porque "Él transmite un mensaje contundente de que es necesario ir a la frontera de la ciencia y elegir problemas interesantes". [2] El cuarenta por ciento de sus estudiantes de posgrado han sido mujeres, a quienes les da "proyectos de alto riesgo y alta recompensa". [2]
Lippard es coautor de más de 900 artículos académicos y profesionales, [1] y es coautor del libro de texto Principles of Bioinorganic Chemistry (1994) con Jeremy Berg . [13] Editó la serie de libros Progress in Inorganic Chemistry del volumen 11 al 40. [14] Fue editor asociado de la revista Inorganic Chemistry de 1983 a 1989, [2] y editor asociado de la revista Journal of the American Chemical Society desde 1989 hasta 2013, [2] [1] , además de formar parte de los consejos editoriales de muchas otras revistas. [8]
Investigar
Las actividades de investigación de Lippard están en la interfaz de la biología y la química inorgánica. Lippard se centra en comprender las propiedades físicas y estructurales de los complejos metálicos, su síntesis y reacciones, y la participación de los iones metálicos en los sistemas biológicos. [15] [16] [17] La formación y ruptura de enlaces moleculares subyace a muchas transformaciones bioquímicas. Las sustancias puramente inorgánicas como el hierro a menudo se requieren en reacciones orgánicas esenciales, por ejemplo, la unión de oxígeno en la familia de la hemoglobina. Lippard intenta comprender mejor el papel de los complejos metálicos en la fisiología y patología de los sistemas biológicos existentes e identificar las posibles aplicaciones de los iones metálicos en el tratamiento médico. [dieciséis]
Ha realizado importantes contribuciones en varias áreas, incluido el desarrollo de medicamentos contra el cáncer a base de platino , como la familia del cisplatino . [18] Otra área de interés es la estructura y función del metano y las enzimas que consumen hidrocarburos de gases de efecto invernadero. [19] En metaloneuroquímica, estudia la actividad molecular de los iones metálicos en el cerebro y desarrolla sensores ópticos y de resonancia magnética para unir, rastrear y medir iones metálicos a medida que interactúan con neurotransmisores y otros agentes de señalización biológica. [20] [21]
Cisplatino
El cisplatino es uno de los medicamentos de quimioterapia más utilizados para muchas formas de cáncer. Fue descubierto en la década de 1960 por Barnett Rosenberg , pero no se entendió su mecanismo de acción. [22] [23]
Los primeros trabajos en el laboratorio de Lippard sobre la interacción de complejos metálicos con ácidos nucleicos llevaron al descubrimiento de los primeros metalointercaladores y, finalmente, a la comprensión de los mecanismos del cisplatino. Lippard y sus estudiantes examinaron secuencias de ADN y ARN e incorporaron átomos de azufre en la columna vertebral de azúcar-fosfato, donde unieron selectivamente complejos de mercurio o platino en posiciones específicas. El descubrimiento de Karen Jennette de que los complejos de platino con cargas estéricas tenían más éxito en unirse a los átomos de azufre en el ARNt que las sales de mercurio llevó a los investigadores a proponer que los complejos de platino se intercalaban entre los pares de bases del ARN bicatenario. [24] Fue la primera demostración experimental en mostrar un complejo metálico que se une al ADN por intercalación: complejos de platino y terpiridina insertados entre los pares de bases de ADN y desenrollado de la doble hélice. [25] Usando difracción de rayos X de fibra, Peter Bond y otros pudieron mostrar el complejo de platino intercalado y confirmar las predicciones de que el espaciamiento de intercaladores en pares de bases de ADN seguiría la regla de exclusión de vecinos. [24] [26] [27]
Esto sentó las bases para el trabajo posterior sobre encuadernación intercalada. [25] Jacqueline Barton y otros han utilizado la micrografía electrónica para mostrar que la unión covalente de los complejos de platino cambia el superenrollamiento del ADN, "doblando y desenrollando" la doble hélice. [18] [28] [29] Otros experimentos han explorado los mecanismos a través de los cuales los fármacos de platino se unen a sus objetivos biológicos y han permitido conocer mejor su actividad anticancerígena. Los resultados importantes incluyen la identificación de un entrecruzamiento intracadena d (pGpG) como el principal aducto en el ADN monocatenario platinado, [30] identificación del aducto principal en el ADN bicatenario, la unión de proteínas del grupo de alta movilidad a enlaces cruzados de ADN platinado. [24] [21] Utilizando cristalografía de rayos X y otras técnicas, Lippard y sus colaboradores han examinado los mecanismos implicados en la unión del cisplatino a los fragmentos de ADN, para comprender mejor cómo el cisplatino invade las células tumorales e interfiere con su actividad. [3] La interacción del cisplatino y el ADN da como resultado la formación de enlaces cruzados entre cadenas y entre cadenas ADN-ADN que bloquean los mecanismos de replicación y transcripción del ADN. [22] Además de los enlaces cruzados dentro de la hebra creados por el cisplatino, los complejos metálicos monofuncionales pueden sugerir posibles tratamientos contra el cáncer. [31] [32]
Una línea de investigación relacionada en el laboratorio de Lippard involucra el blues platino. Jacqueline Barton fue la primera persona en sintetizar y caracterizar estructuralmente un azul platino cristalino, azul piridona. Desde entonces, se han realizado extensas investigaciones sobre la estructura, propiedades y reacciones de tales complejos. [24] [33] [34]
Monooxigenasas de metano
Los miembros del laboratorio de Lippard que estudian la cristalografía macromolecular han explorado la estructura, los mecanismos y la actividad de las monooxigenasas multicomponentes bacterianas. [21] [35] Las metano monooxigenasas son enzimas que se encuentran en las bacterias llamadas metanótrofas. La función principal de esta enzima es la hidroxilación del metano a metanol como primer paso en el metabolismo del metano .
Amy Rosenzweig determinó la estructura de rayos X de la proteína de la forma soluble de metano monooxigenasa (MMO) como estudiante de posgrado de Lippard. [2] [36] Lippard ha utilizado la difracción de rayos X y una variedad de otros métodos para estudiar tales compuestos, ampliando enormemente nuestra comprensión de su estructura y función. El MMO es vital para el ciclo del carbono de la Tierra y el conocimiento de su estructura puede ayudar a desarrollar tecnologías limpias para combustibles basados en metanol. [3] Las metano monoxigenasas también pueden ser útiles para la biorremediación . [5]
Complejos de hierro
Lippard y sus alumnos también han estudiado la síntesis de complejos de diirón como la diirroxilasa para comprender mejor las actividades de los átomos metálicos en moléculas biológicas. Han desarrollado compuestos modelo para metaloenzimas de diirro con puentes de carboxilato que pueden compararse con las formas biológicas correspondientes. Han sintetizado análogos de los núcleos de carboxilato de diiron de MMO y proteínas de diiron con puentes de carboxilato relacionadas, como el transportador de dioxígeno hemeritrina . [37] [21] [38] En 2010, Lippard recibió el premio Ronald Breslow por su trabajo sobre proteínas de hierro no hem. [39]
También fue emocionante la síntesis de una "rueda férrica molecular" por Kingsley Taft, la primera estructura de rueda que se observó en la química polimetálica autoensamblada. [40] [41] [42] [43] Un círculo casi perfecto que contiene diez iones férricos, la estructura ensamblada espontáneamente en soluciones metanólicas de complejos diiron (III) oxo, que se estaban estudiando para comprender mejor los núcleos de proteína poliiron oxo como los de hemeritrina. [40] [44] Aunque no se conoce un uso particular para la rueda férrica, esta y los grupos moleculares homometálicos en forma de anillo posteriores son de interés como una subclase de imanes moleculares. [45] Otro complejo novedoso fue un "férrico de tres pisos", que contiene tres unidades de hierro triangulares paralelas y un puente triple de seis ligandos de citrato. [46]
Metaloneuroquímica
Lippard es considerado uno de los fundadores de la metaloneuroquímica , [4] el estudio de los iones metálicos a nivel molecular, ya que afectan el cerebro y el sistema nervioso. [47] Trabajando en la interfaz de la química inorgánica y la neurociencia, ha ideado agentes de imágenes fluorescentes para estudiar el zinc móvil y el óxido nítrico y sus efectos sobre la neurotransmisión y otras formas de señalización biológica. [48] [49] [21]
Compañías
En 2011, Lippard fundó Blend Therapeutics con Omid Cameron Farokhzad y Robert Langer , en Watertown, Massachusetts. [50] Blend se centró en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer para el tratamiento de cánceres de tumores sólidos, [51] con el objetivo de atacar el tejido canceroso y dejar en paz a las células sanas. [52] Sus candidatos a fármacos patentados incluían BTP-114, un profármaco de cisplatino, y BTP-277, un ligando dirigido diseñado para unirse selectivamente a las células tumorales. [51] [52] A partir de 2016, Blend se dividió en dos empresas independientes: Tarveda y Placon, para seguir estos dos enfoques. [53]
Placon Therapeutics está desarrollando terapias contra el cáncer basadas en platino. Estos incluyen BTP-114, el primer candidato clínico en utilizar una plataforma de profármaco de platino conjugado con albúmina, basada en el trabajo de Lippard. El BTP-114 ha sido autorizado para los ensayos clínicos de fase 1 de tratamiento del cáncer por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [54]
Tarveda Therapeutics está desarrollando BTP-277 (rebautizado como PEN-221) y otras pentarinas, una clase patentada de terapias que utilizan ligandos peptídicos para transportar un fármaco diana a las células tumorales. [53] Las pentarinas son fármacos en nanopartículas, similares a los conjugados anticuerpo-fármaco pero más pequeños, que se han descrito como "mini bombas inteligentes". Se cree que son capaces de penetrar cánceres densos basados en tumores. [52]
Honores y premios
Lippard ha sido elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias , el Instituto Nacional de Medicina , la Academia Americana de las Artes y las Ciencias , [8] y la American Philosophical Society . [55] Es miembro honorario de la Real Academia Irlandesa (2002), [56] la Sociedad Química Italiana (1996) y la Academia Nacional Alemana de Ciencias ( Leopoldina ) (2004), y es miembro científico externo de la Instituto Max-Planck (1996) en Alemania. [57]
Ha recibido un doctorado honorario en Ciencias de Haverford College , [58] Texas A&M University , [59] y la Universidad de Carolina del Sur , [60] y un doctorado honorario de la Universidad Hebrea de Jerusalén . [61]
Lippard ha recibido muchos premios a lo largo de su carrera [8], en particular la Medalla Nacional de Ciencias de 2004 , la Medalla Priestley de la Sociedad Química Estadounidense de 2014 , su premio más alto, [62] y la cátedra James R. Killian de 2014 en el MIT, otorgada a un miembro de la facultad del Instituto por año. [12] También recibió la medalla Linus Pauling , [63] la medalla Theodore W. Richards , [64] y la medalla William H. Nichols . [65] Por su trabajo en química bioinorgánica y biomimético, Lippard recibieron el Breslow Ronald Premio [66] y el Alfred Bader Premio [67] de la American Chemical Society (ACS). Por sus investigaciones en química inorgánica y organometálica, así como por su papel como educador, fue honrado con los premios ACS por Química Inorgánica [68] y por Servicio Distinguido en Química Inorgánica. [69] En 2015, Lippard ganó la Medalla Benjamin Franklin en Química otorgada por el Instituto Franklin. [70] En 2016, recibió la Medalla FA Cotton a la excelencia en la investigación química [71] [72] y el Premio Welch en Química de la Fundación Robert A. Welch . [73] En 2017, fue elegido para recibir la Medalla de Oro del Instituto Estadounidense de Químicos . [74]
Vida personal
Stephen Lippard se casó con Judith Ann Drezner en 1964. [75] Tienen dos hijos, Josh y Alex, una nuera Sandra y dos nietas gemelas, Lucy y Annie. [11] Judy Lippard murió el 9 de septiembre de 2013. [75] Stephen se mudó a Washington, DC, en 2017, donde permanece activo en ciencia, escritura, consultoría y abuelo, mientras expande sus habilidades para tocar el clavicémbalo y cocinar. [ cita requerida ]
Referencias
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enlaces externos
- Laboratorio Lippard
- Stephen J. Lippard , perfil del Departamento de Química del MIT