Las sinaptotagminas (SYT) constituyen una familia de proteínas que trafican en la membrana que se caracterizan por una región transmembrana N-terminal (TMR), un enlazador variable y dos dominios C2 C-terminales : C2A y C2B. Hay 17 isoformas en la familia de las sinaptotagminas de mamíferos. [2] Hay varias familias de proteínas que contienen el dominio C2 que están relacionadas con las sinaptotagminas, incluidas las proteínas de membrana transmembrana (Ferlins, Extended-Synaptotagmin (E-Syt) y MCTP) y las proteínas solubles ( RIMS1 y RIMS2 , UNC13D , relacionadas con la sinaptotagmina) y B / K) proteínas. La familia incluyesynaptotagmin 1 , un sensor de Ca 2+ en la membrana del axón terminal presináptico, codificado por el gen SYT1 . [3]
Synaptotagmin | |
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Identificadores | |
Símbolo | SYT |
Superfamilia OPM | 45 |
Proteína OPM | 3hn8 |
Membranome | 199 |
Funciones
Basándose en su distribución cerebral / endocrina y propiedades bioquímicas, en particular los dominios C2 de ciertas sinaptotagminas unidas al calcio, se propuso que las sinaptotagminas funcionen como sensores de calcio en la regulación de la liberación de neurotransmisores y la secreción de hormonas. Aunque las sinaptotagminas comparten una estructura de dominio similar y un alto grado de homología en los dominios C2, no todas las sinaptotagminas se unen al calcio. De hecho, solo ocho de las quince sinaptotagminas son capaces de unirse al calcio. Las sinaptotagminas que se unen al calcio incluyen las sinaptotagminas 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 y 10. Las siete sinaptotagminas restantes no se unen al calcio debido a la falta de residuos de coordinación de calcio o la orientación espacial de los residuos ácidos (ver sección sobre dominios C2 para más detalles).
Las sinaptotagminas que se unen al calcio actúan como sensores de Ca 2+ y están involucradas en ambos:
- acoplamiento temprano de vesículas sinápticas a la membrana presináptica a través de la interacción con β-neurexina [4] o SNAP-25 [5]
- los últimos pasos de la fusión de vesículas sinápticas evocadas por Ca 2+ con la membrana presináptica . [6] [7] [8] También se demostró que la sinaptotagmina 1 puede desplazar la complexina del complejo SNARE en presencia de calcio. Se cree que este es uno de los últimos pasos en la exocitosis . [9] La unión de sinaptotagmina unida al calcio al complejo SNARE hace que se libere el efecto de pinza de fusión de la complexina , lo que permite que se produzca la fusión de vesículas y que proceda la exocitosis. [10]
Las sinaptotagminas afectan directamente la sincronicidad de la neurotransmisión dependiente del calcio. Si bien la supresión de Syt1 bloquea la neurotransmisión sincrónica rápida, también mejora la neurotransmisión asincrónica lenta. [11] Por otro lado, la supresión de Syt7 dificulta la liberación asincrónica y más lenta de neurotransmisores. Esto sugiere que la sinaptotagmina-7 es responsable de mediar una forma más lenta de liberación provocada por Ca (2 +), mientras que la sinaptotagmina-1 induce una liberación más rápida. Estas discrepancias ilustran distinciones importantes entre las isoformas de sinaptotagmina y cómo subyacen a la cinética de la neurotransmisión y la potenciación a largo plazo .
Dominios C-terminal C2
El dominio C2 es un motivo de secuencia conservada que se presenta ampliamente de 130-140 residuos de aminoácidos, que se definió primero como la segunda secuencia constante en las isoformas de PKC . [12] Se demostró por primera vez que el dominio C2 se une al calcio en la sinaptotagmina-1. El análisis posterior de la estructura atómica de la sinaptotagmina-1 a una resolución de 1,9 Å indicó que sus dominios C2 están compuestos por un sándwich β estable de ocho cadenas con bucles flexibles que emergen de la parte superior e inferior. Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) de sinaptotagmina-1 revelaron que el calcio se une exclusivamente a los bucles superiores, y los bolsillos de unión están coordinados por cinco residuos de aspartato conservados: tres iones de calcio se unen a C2A a través de D172, D178, D230, D232, S235 y D238 y dos iones de calcio se unen a C2B a través de D303, D309, D363, 365 y D371. No todos los dominios de sinaptotagmina C2 se unen al calcio. De hecho, según las similitudes de secuencia y la confirmación posterior mediante análisis bioquímicos, solo ocho sinaptotagminas se unen al calcio, a saber, sinaptotagmina-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 y -10. La falta de residuos críticos implicados en la unión del calcio explica la mayoría de las fallas en la unión del calcio por las otras sinaptotagminas. Esto incluye los dominios C2 de synaptotagmin-11, -12, -13, -14 y -15, y el dominio C2A de synaptotagmin-4 y -8. Sin embargo, los dominios Synaptotagmin-4 y -11 C2B, que poseen los cinco residuos ácidos en los bucles superiores, no se unen al calcio debido a la orientación espacial de los ligandos de calcio que no logran formar sitios de unión de calcio adecuados. Para las sinaptotagminas de unión a calcio, aunque los residuos de aminoácidos en los bucles superiores distintos de los mencionados anteriormente no están directamente involucrados en la coordinación de la unión de calcio, afectan la afinidad de unión de calcio, como R233 en la sinaptotagmina-1. La diversidad de secuencias y estructuras que flanquean los residuos de aminoácidos que coordinan el calcio hace que las ocho sinaptotagminas se unan al calcio en diversas afinidades, cubriendo la gama completa de requerimientos de calcio para la exocitosis regulada.
El dominio C2A regula el paso de fusión de la exocitosis de vesículas sinápticas . [13] [14] De acuerdo con esto, la cinética de la actividad de unión de fosfolípidos dependiente de Ca 2+ del dominio C2A in vitro es compatible con la naturaleza muy rápida de la liberación de neurotransmisores (dentro de 200 μs). [15] Se demostró que el dominio C2A se une a fosfolípidos cargados negativamente en una forma dependiente de Ca 2+ . La unión de Ca 2+ altera las interacciones proteína-proteína de la sinaptotagmina, como el aumento de la afinidad de la sinaptotagmina por la sintaxina .
El dominio C2B se une al fosfatidil-inositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) en ausencia de iones de calcio, y al fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) en su presencia, [16] lo que sugiere que se produce un cambio de interacción de lípidos durante la despolarización. . La unión de Ca 2+ al dominio C2B confiere dimerización de sinaptotagmina implicada en la etapa de fusión de vesículas sinápticas por autoagrupación dependiente de Ca 2+ a través del dominio C2B. [17] Ca 2+ -independiente es la interacción entre el dominio C2B y SNAP-25 , y entre el dominio C2B y el motivo "synprint" (interacción proteica sináptica) de la subunidad formadora de poros de los canales de calcio activados por voltaje . El dominio C2B también regula la etapa de reciclaje de las vesículas sinápticas uniéndose a la proteína de ensamblaje de clatrina , AP-2.
Plasticidad y aprendizaje
Las variantes de sinaptotagmina se han implicado en la mejora de las conexiones neuronales, lo que conduce a la potenciación a largo plazo (LTP) en las sinapsis. La localización de la sinaptotagmina en el retículo endoplásmico en el citoplasma impulsa el crecimiento de estas sinapsis. [18] Las sinaptogminas como Syt1 y Syt7 también desempeñan un papel en la exocitosis de AMPA dependiente de calcio a la membrana neuronal. [19] Este proceso inicia la formación de LTP y es la base del aprendizaje. Además, las sinaptotagminas pueden responder a niveles elevados de calcio en las sinapsis durante los potenciales de acción únicos aumentando aún más los niveles de calcio a través de la retirada de las reservas intracelulares. [18] Esto conduce a una respuesta más fuerte en la célula postsináptica.
Otros roles importantes
Se ha demostrado que las sinaptotagminas regulan la exocitosis en otros orgánulos intracelulares como los lisosomas . [20] La supresión de Syt7 en los astrocitos previene la reparación de lesiones a través de la exocitosis debilitada del lisosoma, lo que sugiere un papel de las proteínas sinaptotagmina en la mediación de la reparación después de un daño cerebral al interactuar con los lisosomas.
Además de los eventos moleculares mediados por sinaptotagminas, estas proteínas también se han identificado para desempeñar un papel importante en el ámbito cognitivo. El trastorno bipolar es un ejemplo de un caso en el que las sinaptotagminas exhiben sus efectos en un contexto más amplio. La eliminación de las proteínas de sinaptotagmina en modelos animales provocó síntomas tanto maníacos como depresivos, característicos de la EB. [21] Esto sugiere que la depleción de sinaptotagmina está asociada con la patología de BD.
Miembros
- Synaptotagmin 1 (SYT1)
- Synaptotagmin 2 (SYT2)
- Synaptotagmin 3 (SYT3)
- Synaptotagmin 4 (SYT4)
- Synaptotagmin 5 (SYT5)
- Synaptotagmin 6 (SYT6)
- Synaptotagmin 7 (SYT7)
- Synaptotagmin 8 (SYT8)
- Synaptotagmin 9 (SYT9)
- Synaptotagmin 10 (SYT10)
- Synaptotagmin 11 (SYT11)
- Synaptotagmin 12 (SYT12)
- Synaptotagmin 13 (SYT13)
- Synaptotagmin 14 (SYT14)
- Synaptotagmin 15 (SYT15)
- Synaptotagmin 16 (SYT16)
- Synaptotagmin 17 (SYT17)
Referencias y notas
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enlaces externos
- Synaptotagmins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .