Troponina C tipo 1
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TNNC1
Proteína TNNC1 PDB 1aj4.png
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PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

1AP4 , 1IH0 , 1J1D , 1J1E , 1LXF , 1MXL , 1OZS , 1SPY , 1WRK , 1WRL , 2JT0 , 2JT3 , 2JT8 , 2JTZ , 2JXL , 2KDH , 2KFX , 2KGB , 2KRD , 2L1R , 2L98 , 2MKP , 2MLE , 2MLF , 2MZP , 3RV5 , 3SD6, 3SWB , 4GJE , 4GJF , 4GJG , 2N79 , 4Y99

Identificadores
AliasTNNC1 , CMD1Z, CMH13, TN-C, TNC, TNNC, troponina C tipo 1, troponina C1, tipo esquelético lento y cardíaco
Identificaciones externasOMIM : 191040 MGI : 98779 HomoloGene : 55728 GeneCards : TNNC1
Ubicación de genes ( humanos )
Chr.Cromosoma 3 (humano) [1]
Banda3p21.1Comienzo52 451 100 pb [1]
Fin52.454.041 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Chr.Cromosoma 14 (ratón) [2]
Banda14 B | 14 19,09 cmComienzo31,208,312 pb [2]
Fin31,211,729 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• la unión de iones de calcio
• actividad homodimerización proteína
• troponina T de unión
• unión de iones metálicos
• proteína dependiente de calcio de unión
• GO: proteína de unión 0001948
• troponina I de unión
• actina de filamentos de unión
Componente celular• citosol
• complejo de troponina
• fibra contráctil
• complejo de troponina cardíaca
Proceso biológico• regulación de la contracción muscular
• transición entre fibra rápida y lenta
• contracción del diafragma
• respuesta al ión metálico
• morfogénesis del tejido del músculo cardíaco ventricular
• deslizamiento del filamento muscular
• regulación de la velocidad de deslizamiento del filamento muscular
• regulación de la actividad de la ATPasa
• contracción del músculo esquelético
• contracción del músculo cardíaco
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

7134

21924

Ensembl

ENSG00000114854

ENSMUSG00000091898

UniProt

P63316

P19123

RefSeq (ARNm)

NM_003280

NM_009393

RefSeq (proteína)

NP_003271

NP_033419

Ubicación (UCSC)Crónicas 3: 52,45 - 52,45 MbCrónicas 14: 31,21 - 31,21 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
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La troponina C , también conocida como TN-C o TnC , es una proteína que reside en el complejo de troponina en los filamentos delgados de actina del músculo estriado (cardíaco, esquelético de contracción rápida o esquelético de contracción lenta) y es responsable de la unión del calcio para activar contracción muscular. [5] [6] La troponina C está codificada por el gen TNNC1 en humanos [7] tanto para el músculo cardíaco como para el músculo esquelético lento.

Estructura

La troponina C cardíaca (cTnC) es una proteína de 161 aminoácidos [8] organizada en dos dominios: el dominio N-terminal regulador (cNTnC, residuos 1-86), el dominio C-terminal estructural (cCTnC, residuos 93-161) y un enlazador flexible que conecta los dos dominios (residuos 87-92). [9] Cada dominio contiene dos EF-manos , Ca 2+ -uniendo motivos hélice-bucle-hélice ejemplificados por proteínas como parvalbúmina [10] y calmodulina . [11] En cCTnC, los dos motivos de mano EF constituyen dos sitios de unión de Ca 2+ de alta afinidad . [12]que están ocupados en todas las concentraciones de calcio fisiológicamente relevantes. Por el contrario, sólo la segunda mano EF en cNTnC se une a Ca 2+ con baja afinidad, mientras que el primer sitio de unión a Ca 2+ de la mano EF está inactivo. [13]

En una proteína de mano EF típica como la calmodulina, la unión de Ca 2+ induce una transición conformacional de cerrado a abierto, exponiendo un gran parche hidrofóbico en estado abierto. [14] Asimismo, el dominio regulador de la troponina cardíaca, cNTnC, se encuentra en una conformación cerrada en el estado apo (sin calcio unido). [15] Tras la unión de Ca 2+ , cNTnC entra en un equilibrio rápido entre las formas cerrada y abierta, sin embargo, la forma cerrada todavía predomina. [9] [16] [17] El dominio estructural, cCTnC, existe como un " glóbulo fundido " en el estado apo, [18] pero forma una conformación abierta bien estructurada en el Ca 2+-estado vinculado. Estas diferencias estructurales cambian las estabilidades relativas de los estados unidos a apo y Ca 2+ , lo que explica las afinidades de unión a Ca 2+ divergentes entre los dos dominios.

Función

En el músculo cardíaco, la cTnC se une a la troponina I cardíaca (cTnI) y la troponina T cardíaca (cTnT), mientras que la cTnC se une a la troponina I esquelética lenta (ssTnI) y la troponina T (ssTnT) en el músculo esquelético de contracción lenta.

El dominio estructural de cTnC (cCTnC) está anclado a la troponina I y T, formando el llamado brazo IT, formado por cTnC 93-161 , cTnI 41-135 y cTnT 235-286 (en el complejo cardíaco). [19] cCTnC se une a cTnI 41-60 helicoidal a través de su gran parche hidrofóbico, estabilizando la conformación abierta unida a Ca 2+ de cCTnC y mejorando su afinidad por Ca 2+ (de K d = 40 nM a K d = 3 nM) . [20] [21] cTnT 235-286 forma una bobina helicoidal con cTnI 88-135 que se une a la cara opuesta de cCTnC. [19]El brazo de TI está anclado a la tropomiosina a través de segmentos adyacentes de cTnT, [22] [23] [24] por lo que se cree que se mueve como una unidad junto con la tropomiosina a lo largo del ciclo cardíaco. [25] En el ambiente con bajo contenido de calcio presente durante la diástole (~ 100 nM), [26] la tropomiosina se ancla en la posición "bloqueada" a lo largo del filamento delgado de actina mediante la unión del inhibidor de la troponina I (cTnI 128-147 ) y C -regiones terminales (cTnI 160-209 ). [27] [28] Esto previene los puentes cruzados actina-miosina y apaga eficazmente la contracción muscular.

A medida que la concentración citoplásmica de Ca 2+ aumenta a ~ 1 µM durante la sístole , [26] la unión de Ca 2+ al dominio regulador de la troponina C cardíaca (cNTnC) es el evento clave que conduce a la contracción muscular. La unión hidrofóbica de cNTnC a la región de "cambio" de la troponina I, cTnI 148-159 , estabiliza la conformación abierta unida a Ca 2+ de cNTnC [29] (aumentando la afinidad de unión de Ca 2+ de cNTnC de aproximadamente K d = 5 μM a K d = 0,8 M). [30]Este evento de unión elimina las regiones inhibidoras de cTnI adyacentes de la actina y estabiliza la tropomiosina en su posición "cerrada" predeterminada en el filamento delgado [31], lo que permite que prosigan los puentes cruzados de actina-miosina y la contracción muscular. Una fuerte interacción actina-miosina puede cambiar aún más el filamento delgado a la posición "abierta". [32] [33]

Regulación fisiológica de la sensibilidad al calcio

La sensibilidad al calcio del sarcómero, es decir, la concentración de calcio a la que se produce la contracción muscular, está directamente determinada por la afinidad de unión al calcio de cNTnC. Hasta la fecha, no se conocen modificaciones postraduccionales de cTnC que afecten su afinidad de unión al calcio. Sin embargo, la unión de calcio por cNTnC es un proceso dinámico que puede verse afectado por el equilibrio conformacional cerrado a abierto de cNTnC, la posición del dominio de cNTnC o la disponibilidad relativa de cTnI 148-159 , el socio de unión fisiológico de cNTnC. El equilibrio cerrado a abierto de cNTnC puede desplazarse hacia el estado abierto mediante compuestos pequeños [34] (véase la sección siguiente sobre fármacos que se unen a troponina). El posicionamiento del dominio de cNTnC puede verse afectado por la fosforilación de cTnI, [35]de los cuales el sitio más importante en humanos es Ser22 / Ser23. [36] [37] La disponibilidad de cTnI 148-159 depende del equilibrio bloqueado-cerrado-abierto de la tropomiosina sobre la actina, que puede verse afectada por cualquier interacción que involucre el filamento delgado, incluido el puente cruzado actina-miosina [38] y activación dependiente de la longitud [39] [40] (también conocida como activación por estiramiento o ley del corazón de Frank Starling). Todos estos procesos pueden verse afectados por mutaciones (consulte la sección siguiente sobre mutaciones que causan enfermedades).

Mutaciones que causan enfermedades

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una afección común (prevalencia> 1: 500) [41] caracterizada por un engrosamiento anormal del músculo ventricular , clásicamente en la pared del tabique intraventricular . La MCH se describe como una enfermedad de la sarcómera , porque se han identificado mutaciones en las proteínas contráctiles de la sarcómera en aproximadamente la mitad de los pacientes con MCH. Las mutaciones de cTnC que se han asociado con HCM son A8V , L29Q, A31S, C84Y, D145E . [42] [43] [44]En todos los casos, la mutación se identificó en un solo paciente, por lo que se necesitan pruebas genéticas adicionales para confirmar o refutar la importancia clínica de estas mutaciones. Con la mayoría de estas mutaciones (y con las mutaciones de filamento delgado asociadas a HCM en general), se ha observado un aumento en la sensibilidad cardíaca al calcio. [45] [46]

La miocardiopatía dilatada familiar (MCD) es una causa poco común de insuficiencia cardíaca sistólica (prevalencia 1: 5000). Una gama más amplia de mutaciones (incluidas algunas proteínas no sarcoméricas también) se asocia con DCM. Las mutaciones de cTnC asociadas con DCM hasta ahora son Y5H, Q50R, D75Y, M103I, D145E (también asociadas con HCM), I148V y G159D. [47] [48] De estos, Q50R [49] y G159D [50]co-segregados con la enfermedad en los miembros de la familia afectados, aumentando la confianza de que son mutaciones clínicamente significativas. Las consecuencias bioquímicas de las mutaciones asociadas a DCM de filamentos delgados están menos establecidas que las de HCM, aunque se ha sugerido que algunas de las mutaciones eliminan el efecto desensibilizante del calcio de la fosforilación de cTnI en Ser22 / 23. [51] Esto puede deberse a que algunas mutaciones alteran el posicionamiento preciso de cNTnC para desencadenar la contracción muscular cuando cTnI no está fosforilado. [52]

Fármacos que se unen a la troponina

Los compuestos químicos pueden unirse a la troponina C para actuar como activadores de la troponina (sensibilizadores del calcio) o inhibidores de la troponina (desensibilizadores del calcio). Ya existen múltiples activadores de troponina que se unen a la troponina C esquelética rápida, de los cuales tirasemtiv [53] ha sido probado en múltiples ensayos clínicos. [54] [55] [56] Por el contrario, no se conocen compuestos que se unan con alta afinidad a la troponina cardíaca C. Se supone que el sensibilizador de calcio, levosimendan , se une a la troponina C, pero solo se ha detectado una unión débil o inconsistente , [57] [58] [59] excluyendo cualquier determinación de estructura. Por el contrario, el levosimendan inhibe la fosfodiesterasa tipo 3 con afinidad nanomolar, [60]por lo que su objetivo biológico es controvertido. [61]

Se ha identificado que algunos compuestos se unen a cNTnC con baja afinidad y actúan como activadores de troponina: DFBP-O [62] (un análogo estructural de levosimendan), 4- (4- (2,5-dimetilfenil) -1-piperazinil) -3 -piridinamina (NCI147866), [63] y bepridil. [64] También se ha descubierto que el antagonista de la calmodulina, W7, se une a cNTnC para actuar como inhibidor de la troponina. [65] Todos estos compuestos se unen al parche hidrofóbico en la conformación abierta de cNTnC, con activadores de troponina que promueven la interacción con el péptido interruptor cTnI y los inhibidores de troponina desestabilizan la interacción.

Varios compuestos también pueden unirse a cCTnC con baja afinidad: EMD 57033, [66] resveratrol , [67] bepridil , [68] y EGCG . [69] Todos estos compuestos son famosos por su promiscuidad y se desconoce el significado biológico de estas interacciones. En particular, se desconoce cómo la interacción con cCTnC influye en la afinidad por el calcio de cNTnC.

En teoría, un activador de la troponina cardíaca podría ser útil para aumentar la contractilidad cardíaca en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, mientras que un inhibidor de la troponina podría usarse para favorecer la relajación en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica. Los moduladores de troponina también podrían usarse para revertir el impacto de las mutaciones que causan miocardiopatías en el filamento delgado.

Notas

Referencias

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enlaces externos

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