Las topoisomerasas de tipo II son topoisomerasas que cortan ambas hebras de la hélice de ADN simultáneamente para gestionar los enredos y superenrollamientos de ADN . Ellos usan la hidrólisis de ATP , a diferencia de tipo I de la topoisomerasa . En este proceso, estas enzimas cambian el número de enlaces de ADN circular en ± 2.
ADN topoisomerasa II (hidrolizante de ATP) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 5.6.2.2 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Función
Una vez cortado, los extremos del ADN se separan y se pasa un segundo dúplex de ADN a través de la rotura. Después del pase, el ADN cortado se vuelve a ligar. Esta reacción permite que las topoisomerasas de tipo II aumenten o disminuyan el número de enlace de un bucle de ADN en 2 unidades y promueve el desenredo cromosómico. Las reacciones que implican el aumento de superenrollamiento requieren dos moléculas de ATP. Por ejemplo, la ADN girasa , una topoisomerasa de tipo II observada en E. coli y la mayoría de los otros procariotas , introduce superenrollamientos negativos y reduce el número de enlace en 2. La girasa también puede eliminar los nudos del cromosoma bacteriano . Junto con la girasa, la mayoría de los procariotas también contienen una segunda topoisomerasa de tipo IIA, denominada topoisomerasa IV. La girasa y la topoisomerasa IV se diferencian por sus dominios C-terminales, que se cree que dictan la especificidad del sustrato y la funcionalidad de estas dos enzimas. La huella indica que la girasa, que forma una huella de 140 pares de bases y envuelve el ADN, introduce superenrollamientos negativos , mientras que la topoisomerasa IV, que forma una huella de 28 pares de bases, no envuelve el ADN.
La topoisomerasa eucariota tipo II no puede introducir superenrollamientos; solo puede relajarlos.
Las funciones de las topoisomerasas de tipo IIB se comprenden menos. A diferencia de las topoisomerasas de tipo IIA, las topoisomerasas de tipo IIB no pueden simplificar la topología del ADN (véase más adelante), pero comparten varias características estructurales con las topoisomerasas de tipo IIA.
Simplificación de topología
Las topoisomerasas de tipo IIA son esenciales en la separación de las hebras hijas entrelazadas durante la replicación. Se cree que esta función la realiza la topoisomerasa II en eucariotas y la topoisomerasa IV en procariotas. No separar estas hebras conduce a la muerte celular. Las topoisomerasas de tipo IIA tienen la capacidad especial de relajar el ADN a un estado por debajo del equilibrio termodinámico, una característica a diferencia de las topoisomerasas de tipo IA, IB y IIB. Esta capacidad, conocida como simplificación de topología, fue identificada por primera vez por Rybenkov et al. [1] La hidrólisis de ATP impulsa esta simplificación, pero aún falta un mecanismo molecular claro para esta simplificación. Se han propuesto varios modelos para explicar este fenómeno, incluidos dos modelos que se basan en la capacidad de las topoisomerasas de tipo IIA para reconocer los dúplex de ADN doblados. [2] La bioquímica, la microscopía electrónica y las estructuras recientes de la topoisomerasa II unidas al ADN revelan que las topoisomerasas de tipo IIA se unen en los ápices del ADN, lo que respalda este modelo.
Clasificación
Hay dos subclases de topoisomerasas tipo II, tipo IIA y IIB.
- Las topoisomerasas de tipo IIA incluyen las enzimas ADN girasa , topoisomerasa II eucariota (topo II) y topoisomerasa IV bacteriana (topo IV). Estas enzimas abarcan todos los dominios de la vida y son esenciales para su función. [3]
- Las topoisomerasas de tipo IIB son estructural y bioquímicamente distintas y comprenden un solo miembro de la familia, la topoisomerasa VI (topo VI). Las topoisomerasas de tipo IIB se encuentran en arqueas y algunas plantas superiores.
Algunos organismos tienen dos isoformas de topoisomerasa II: alfa y beta. En los cánceres , la topoisomerasa II-alfa está altamente expresada en células altamente proliferantes. En ciertos cánceres, como los tumores de la vaina del nervio periférico, la alta expresión de su proteína codificada también se asocia con una escasa supervivencia del paciente.
Las dos clases de topoisomerasas poseen un mecanismo de paso de cadena y una estructura de dominio similares (ver más abajo), sin embargo, también tienen varias diferencias importantes. Las topoisomerasas de tipo IIA forman rupturas de doble hebra con voladizos de cuatro pares de bases, mientras que las topoisomerasas de tipo IIB forman rupturas de doble hebra con voladizos de dos bases. [4] Además, las topoisomerasas de tipo IIA pueden simplificar la topología del ADN, [1] mientras que las topoisomerasas de tipo IIB no lo hacen. [5]
Estructura
Tipo IIA
Las topoisomerasas de tipo IIA constan de varios motivos clave:
- un dominio ATPasa GHKL N-terminal (para girasa, Hsp, quinasa y MutL),
- un dominio Toprim (una subclase del pliegue de Rossmann ), que existe en las topoisomerasas de tipo II, topoisomerasas de tipo IA y primasa bacteriana (DnaG),
- un núcleo central de unión al ADN (que forma estructuralmente una estructura en forma de corazón), y
- un dominio C-terminal variable.
Las topoisomerasas eucariotas tipo II son homodímeros (A 2 ), mientras que las topoisomerasas procariotas tipo II son heterotetrámeros (A 2 B 2 ). Los procariotas tienen el dominio ATPasa y el pliegue Toprim en un polipéptido ( Pfam PF00204 ), mientras que el núcleo de escisión del ADN y el CTD se encuentran en un segundo polipéptido ( Pfam PF00521 ). Para la girasa, el primer polipéptido se llama GyrB y el segundo polipéptido se llama GyrA. Para topo IV, el primer polipéptido se llama ParE y el segundo polipéptido se llama ParC. Ambas firmas de Pfam se encuentran en la topoisomerasa eucaiota monocatenaria.
Las estructuras del dominio de ATPasa N-terminal de girasa [6] y la topoisomerasa II de levadura [7] se han resuelto en complejo con AMPPNP (un análogo de ATP), mostrando que dos dominios de ATPasa se dimerizan para formar una conformación cerrada. Para la girasa, la estructura tiene un agujero sustancial en el medio, que se presume para acomodar el segmento en T.
La vinculación del dominio de ATPasa al pliegue de Toprim es un elemento helicoidal conocido como dominio transductor. Se cree que este dominio comunica el estado de nucleótidos del dominio ATPasa al resto de la proteína. Las modificaciones a este dominio afectan la actividad de la topoisomerasa, y el trabajo estructural realizado por el grupo Verdine muestra que el estado de ATP afecta la orientación del dominio del transductor. [8]
El núcleo central de la proteína contiene un pliegue de Toprim y un núcleo de unión al ADN que contiene un dominio de hélice alada (WHD), a menudo denominado dominio CAP, ya que se identificó por primera vez para parecerse al WHD de la proteína activadora de catabolitos. La tirosina catalítica se encuentra en este WHD. El pliegue de Toprim es un pliegue de Rossmann que contiene tres residuos ácidos invariantes que coordinan los iones de magnesio involucrados en la escisión del ADN y la religación del ADN. [9] La estructura del pliegue de Toprim y el núcleo de unión al ADN de la topoisomerasa II de levadura fue resuelto por primera vez por Berger y Wang, [10] y el primer núcleo de unión al ADN de la girasa fue resuelto por Morais Cabral et al. [11] La estructura resuelta por Berger reveló importantes conocimientos sobre la función de la enzima. El núcleo de unión al ADN consta de WHD, que conduce a un dominio de torre. Una región de bobina enrollada conduce a un dominio C-terminal que forma la interfaz principal del dímero para este estado cristalino (a menudo denominado puerta C). Mientras que la estructura original de la topoisomerasa II muestra una situación en la que las WHD están separadas por una gran distancia, la estructura de la girasa muestra una conformación cerrada, donde las WHD se cierran.
El núcleo de la topoisomerasa II se resolvió posteriormente en nuevas conformaciones, incluida una de Fass et al. [12] y uno de Dong et al. [13] La estructura de Fass muestra que el dominio de Toprim es flexible y que esta flexibilidad puede permitir que el dominio de Toprim se coordine con el WHD para formar un complejo de escisión competente. Esto finalmente fue corroborado por Dong et al. estructura que se resolvió en presencia de ADN. Esta última estructura mostró que el dominio Toprim y el WHD formaron un complejo de escisión muy similar al de las topoisomerasas de tipo IA e indicó cómo la unión y la escisión del ADN podían desacoplarse, y la estructura mostró que el ADN se doblaba en ~ 150 grados a través de un isoleucina invariante (en la topoisomerasa II es I833 y en la girasa es I172). Este mecanismo de flexión se parece mucho al del factor de integración del huésped (IHF) y HU, dos proteínas arquitectónicas en las bacterias. Además, mientras que las estructuras anteriores del núcleo de unión al ADN tenían la puerta C cerrada, esta estructura capturó la puerta abierta, un paso clave en el mecanismo de dos puertas (ver más abajo).
Más recientemente, se han resuelto varias estructuras de la estructura unida al ADN en un intento de comprender tanto el mecanismo químico de la escisión del ADN como la base estructural para la inhibición de la topoisomerasa por venenos antibacterianos. La primera arquitectura completa de la ADN girasa de E. coli se ha resuelto mediante microscopía crioelectrónica con una resolución casi atómica. [14] El complejo de nucleoproteínas se capturó con un dúplex de ADN largo y gepotidacina, un nuevo inhibidor de la topoisomerasa bacteriana.
La región C-terminal de las topoisomerasas procariotas se ha resuelto para múltiples especies. La primera estructura de un dominio C-terminal de girasa fue resuelta por Corbett et al. [15] y el dominio C-terminal de la topoisomerasa IV fue resuelto por Corbett et al. [5] Las estructuras formaron un nuevo barril beta, que dobla el ADN envolviendo el ácido nucleico alrededor de sí mismo. La flexión del ADN por la girasa se ha propuesto como un mecanismo clave en la capacidad de la girasa para introducir superenrollamientos negativos en el ADN. Esto es consistente con los datos de huellas que muestran que la girasa tiene una huella de 140 pares de bases. Tanto la girasa como la topoisomerasa IV CTD doblan el ADN, pero solo la girasa introduce superenrollamientos negativos.
A diferencia de la función del dominio C-terminal de las topoisomerasas procariotas, la función de la región C-terminal de la topoisomerasa II eucariota todavía no está clara. Los estudios han sugerido que esta región está regulada por la fosforilación y esto modula la actividad de la topoisomerasa, sin embargo, es necesario realizar más investigaciones para investigar esto.
Tipo IIB
La organización de las topoisomerasas de tipo IIB es similar a la de las de tipo IIA, excepto que todas las de tipo IIB tienen dos genes y forman heterotetrámeros. Un gen, denominado topo VI-B (ya que se parece a gyrB), contiene el dominio ATPasa, un dominio transductor ( Pfam PF09239 ) y un dominio H2TH similar al pliegue de Ig C-terminal ( Pfam PF18000 ). El segundo gen, denominado topo VI-A ( Pfam PF04406 ), contiene el dominio WHD y Toprim.
El dominio de ATPasa de topo VI B se resolvió en múltiples estados de nucleótidos. [16] Se parece mucho al del dominio GHKL de topo II y MutL y muestra que el estado de nucleótidos (ADP versus ATP) afecta la orientación del dominio del transductor (y 1MX0).
La estructura del topo VI-A fue resuelta por Bergerat et al. [17] que muestra que el pliegue HTH y Toprim tenía una nueva conformación en comparación con la del topo IIA.
Se resolvió una estructura reciente del complejo topo VI A / B, que muestra una conformación abierta y cerrada, dos estados que se predicen en el mecanismo de dos compuertas (ver más abajo). Estas estructuras, de las cuales una es una estructura de cristal de rayos X y la otra es una reconstrucción de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS), muestran que el dominio de ATPasa puede estar abierto o cerrado. [18]
Mecanismo de acción
Pasaje de hebra
La topoisomerasa de tipo IIA opera a través de un mecanismo de "dos puertas" (aunque esta es una notación histórica), un mecanismo respaldado por la bioquímica [19] , así como por el trabajo estructural. [20]
Una hebra de ADN, llamada puerta o segmento G, está unida por una puerta central de unión al ADN (puerta de ADN). Una segunda hebra de ADN, llamada transporte, o segmento T, es capturada por la dimerización del dominio de ATPasa N-terminal (la puerta de ATPasa) cuando dos moléculas de ATP se unen. La hidrólisis de ATP y la liberación de un fosfato inorgánico conduce a la escisión del segmento G, ya que las tirosinas catalíticas forman un enlace de fosfotirosina covalente con el extremo 5 'del ADN. Esto crea un voladizo de cuatro bases y una rotura de doble hebra en el segmento G. A medida que se separa la puerta de unión al ADN, el segmento T se transfiere a través del segmento G. El segmento G está sellado, lo que hace que la puerta del terminal C (o puerta C) se abra, lo que permite la liberación del segmento T. La liberación del producto ADP conduce a un reinicio del sistema y permite capturar un segundo segmento en T.
Las topoisomerasas de tipo IIB operan de manera similar, excepto que la proteína forma un saliente de dos bases en el segmento G y la puerta C-terminal falta por completo.
Escisión del ADN
En el mecanismo de paso de la hebra, la escisión del ADN es clave para permitir que el segmento T se transfiera a través del segmento G. El mecanismo de escisión del ADN por las topoisomerasas de tipo IIA ha sido recientemente el foco de muchos estudios de biología bioquímica y estructural.
Cadena
La catenación es el proceso por el cual dos cadenas circulares de ADN se unen como eslabones de cadena. Esto ocurre después de la replicación del ADN, donde dos hebras simples se catenan y aún pueden replicarse pero no pueden separarse en las dos células hijas. A medida que los topoisómeros de tipo II rompen una doble hebra, pueden arreglar este estado (las topoisomerasas de tipo I podrían hacer esto solo si ya hubiera una muesca de una sola hebra), y el número correcto de cromosomas puede permanecer en las células hijas. El ADN lineal en eucariotas es tan largo que se puede pensar que no tiene extremos; Las topoisomerasas de tipo II son necesarias por la misma razón.
Inhibición
Las moléculas pequeñas que se dirigen a la topoisomerasa tipo II se dividen en dos clases: inhibidores y venenos. Debido a su presencia frecuente en células eucariotas en proliferación, los inhibidores de las topoisomerasas de tipo II se han estudiado ampliamente y se han utilizado como medicamentos contra el cáncer. [21]
- Los inhibidores de la topoisomerasa de tipo II incluyen HU-331 , ICRF-187 , ICRF-193 y mitindomida . Estas moléculas actúan inhibiendo la actividad de la ATPasa actuando como inhibidores no competitivos de la ATP. Esto se ha demostrado a través de estudios estructurales [7] y estudios bioquímicos realizados por el grupo de Lindsley.
- Los venenos de las topoisomerasas de tipo II incluyen doxorrubicina , etopósido , novobiocina , quinolonas (incluida la ciprofloxacina ) y tenipósido . Estas pequeñas moléculas se dirigen al complejo ADN-proteína. Algunas de estas moléculas conducen a un aumento de la escisión, mientras que otras, como el etopósido, inhiben la religación.
El fármaco antitumoral experimental m-AMSA (4 '- (9'-acridinilamino) metanosulfon-m-anisidida) también inhibe la topoisomerasa tipo 2. [22]
Los venenos de topoisomerasa se han utilizado ampliamente como terapias anticancerígenas y antibacterianas. Si bien los compuestos antibacterianos como la ciprofloxacina se dirigen a la girasa bacteriana, no inhiben las topoisomerasas eucariotas de tipo IIA. Además, las bacterias resistentes a los medicamentos a menudo tienen una mutación puntual en la girasa (Serine79Alanine en E. coli) que hace que las quinolonas sean ineficaces. [ cita requerida ] Estudios estructurales recientes han llevado al descubrimiento de un compuesto que ya no depende de este residuo y, por lo tanto, tiene eficacia contra bacterias resistentes a los medicamentos. [ cita requerida ]
Bacteriófago T4 girasa
El bacteriófago (fago) T4 girasa (topoismerasa tipo II) es una proteína de múltiples subunidades que consta de los productos de los genes 39, 52 y probablemente 60. [23] [24] Cataliza la relajación del ADN superhelical negativa o positiva y se emplea en fagos Replicación del ADN durante la infección del huésped bacteriano E. coli . [25] La proteína del gen 52 del fago comparte homología con la subunidad gyrA de la girasa de E. coli [26] y la proteína del gen 39 del fago comparte homología con la subunidad B de gyr. [27] Dado que la ADN girasa de E. coli del huésped puede compensar parcialmente la pérdida de los productos génicos del fago T4, los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 o 60 no anulan completamente la replicación del ADN del fago, sino que retrasan su inicio. [25] La tasa de elongación del ADN no es más lenta que la del tipo salvaje en tales infecciones mutantes. [28] Los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 o 60 muestran un aumento de la recombinación genética , así como un aumento de la sustitución de bases y la mutación por deleción, lo que sugiere que la síntesis de ADN compensada por el huésped es menos precisa que la dirigida por el fago de tipo salvaje. [29] Un mutante defectuoso en el gen 39 muestra una mayor sensibilidad a la inactivación por irradiación ultravioleta durante la etapa de infección por fagos después del inicio de la replicación del ADN cuando están presentes múltiples copias del cromosoma del fago . [30] Los mutantes defectuosos en los genes 39, 52 y 60 tienen una capacidad reducida para llevar a cabo la reactivación de la multiplicidad, una forma de reparación recombinacional que puede hacer frente a diferentes tipos de daños en el ADN. [31] La girasa especificada por el genoma de E. coli no infectada también parece participar en la reparación recombinacional al proporcionar un punto de inicio para el intercambio recíproco de hebras impulsado por la proteína RecA. [32]
Referencias
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Otras lecturas
- Wang JC (junio de 2002). "Roles celulares de ADN topoisomerasas: una perspectiva molecular". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 3 (6): 430–40. doi : 10.1038 / nrm831 . PMID 12042765 . S2CID 205496065 .
enlaces externos
- ADN + Topoisomerasas, + Tipo + II en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .