Prueba de desequilibrio de transmisión

La prueba de desequilibrio de transmisión ( TDT ) fue propuesta por Spielman, McGinnis y Ewens (1993) ^[1] como una prueba de asociación basada en la familia para la presencia de ligamiento genético entre un marcador genético y un rasgo. Es una aplicación de la prueba de McNemar .

Una especificidad de la TDT es que detectará el enlace genético solo en presencia de una asociación genética . Si bien la asociación genética puede ser causada por la estructura de la población, el enlace genético no se verá afectado, lo que hace que la TDT sea robusta a la presencia de la estructura de la población.

El caso de los tríos: un niño afectado por familia

Descripción de la prueba

Primero describimos la TDT en el caso en que las familias constan de tríos (dos padres y un niño afectado). Nuestra descripción sigue las notaciones utilizadas en Spielman, McGinnis y Ewens (1993). ^[1]

La TDT mide la transmisión excesiva de un alelo de padres heterocigotos a los descendientes afectados. Los n descendientes afectados tienen 2 n padres. Estos pueden estar representados por los alelos transmitidos y no transmitidos y en algún locus genético. Al resumir los datos en una tabla de 2 por 2 se obtiene:${\displaystyle M_{1}}$${\displaystyle M_{2}}$

	Alelo no transmitido
Alelo transmitido	M 1	M 2	Total
M 1	a	B	a + b
M 2	C	D	c + d
Total	a + c	b + d	2 n

La derivación de la TDT muestra que solo se deben usar los padres heterocigotos (número total b + c ). El TDT comprueba si las proporciones b / ( b + c ) yc / ( b + c ) son compatibles con probabilidades (0,5, 0,5). Esta hipótesis se puede probar usando una prueba binomial (asintóticamente chi-cuadrado) con un grado de libertad:

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {[b-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}+{\frac {[c-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}={\frac {(b-c)^{2}}{b+c}}}$

Esquema de la derivación de la prueba

Una derivación de la prueba consiste en utilizar un modelo de genética de poblaciones para obtener las proporciones esperadas para las cantidades y en la tabla anterior. En particular, se puede demostrar que en casi todos los modelos de enfermedad la proporción esperada de y es idéntica. Este resultado motiva el uso de una prueba binomial (asintóticamente ) para probar si estas proporciones son iguales.${\displaystyle a,b,c}$${\displaystyle d}$${\displaystyle b}$${\displaystyle c}$${\displaystyle \chi ^{2}}$

Por otro lado, también se puede mostrar que en tales modelos las proporciones y no son iguales al producto de las probabilidades marginales , y , . Una nueva redacción de esta afirmación sería que el tipo de alelo transmitido no es, en general, independiente del tipo de alelo no transmitido. Una consecuencia es que una prueba de homogeneidad / independencia no prueba la hipótesis apropiada y, por lo tanto, solo se incluyen los padres heterocigotos.${\displaystyle a,b,c}$${\displaystyle d}$${\displaystyle (a+b)/2n}$${\displaystyle (c+d)/2n}$${\displaystyle (a+c)/2n}$${\displaystyle (b+d)/2n}$${\displaystyle \chi ^{2}}$

Ampliación a dos niños afectados por familia

Ampliación de la prueba

La TDT se puede ampliar fácilmente más allá del caso de los tríos. Seguimos siguiendo las notaciones de Spielman, McGinnis & Ewens (1993). ^[1] Considere un total de padres heterocigotos. Usamos el hecho de que la transmisión a diferentes niños es independiente. Luego, la información se puede resumir en tres categorías:${\displaystyle h}$

${\displaystyle i}$ = número de padres que transmiten a ambos hijos. = número de padres que transmiten a un hijo y a otro. = número de padres que transmiten a ambos hijos.${\displaystyle M_{1}}$
${\displaystyle h-i-j}$${\displaystyle M_{1}}$${\displaystyle M_{2}}$
${\displaystyle j}$${\displaystyle M_{2}}$

Usando las notaciones del párrafo anterior tenemos:

${\displaystyle b=2i+(h-i-j)=h+i-j\,}$

${\displaystyle c=2j+(h-i-j)=h-i+j\,}$

que conduce a la prueba estadística de chi-cuadrado :

${\displaystyle \chi _{tdt}^{2}={\frac {4(i-j)^{2}}{h}}.}$

Relación con otra estadística de vinculación

La comparación con la prueba de vinculación más tradicional (al menos en el momento en que se propuso la TDT) propuesta por Blackwelder y Elston 1985 ^[2] es informativa. El enfoque de Blackwelder y Elston utiliza el número total de haplotipos idénticos por descendencia (media de haplotipos compartidos). Esta medida ignora el estado alélico de un marcador y simplemente compara el número de veces que un padre transmite el mismo alelo a ambos niños afectados con el número de veces que se transmite un alelo diferente. La estadística de prueba es:

${\displaystyle \chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.}$

Bajo la hipótesis nula de no vinculación, las proporciones esperadas de ( i ,  h  -  i  -  j ,  j ) son (0.25, 0.5, 0.25). Se puede derivar una estadística de chi-cuadrado simple con 2 grados de libertad:

${\displaystyle \chi _{total}^{2}={\frac {(i-h/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(h-i-j-h/2)^{2}}{h/2}}+{\frac {(j-h/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.}$

Parece claro que la estadística total (con dos grados de libertad) es la suma de dos componentes independientes: una es la medida de vinculación tradicional y la otra es la estadística TDT.

Versión modificada

Más recientemente, Wittkowski KM, Liu X. (2002/2004) ^[3] propusieron una modificación a la TDT que puede ser más poderosa bajo algunas alternativas, aunque las propiedades asintóticas bajo la hipótesis nula son equivalentes.

La idea motivadora de esta modificación es el hecho de que, si bien las transmisiones de ambos alelos de padres a hijos son independientes, los efectos de otras covariables genéticas o ambientales filiales sobre la penetrancia son los mismos para ambos alelos transmitidos al mismo niño. Esta situación puede ser importante si, por ejemplo, el marcador genético está vinculado a un locus de enfermedad con una fuerte selección contra individuos heterocigotos. Esta observación sugiere cambiar el modelo estadístico de un conjunto de transmisiones independientes a un conjunto de niños independientes (ver Sasieni (1997) ^[4]para el problema correspondiente en las pruebas de asociación de casos y controles). Si bien esta observación no afecta la distribución bajo la hipótesis nula de no vinculación, permite, para algunos modelos de enfermedad, diseñar una prueba más poderosa.

En esta prueba TDT modificada, los niños se estratifican por tipo de padre y la estadística de prueba modificada se convierte en:

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {\left[[n_{PQ}-n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+2\times [n_{PP}-n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PP}-n_{PQ}]_{PP\sim PQ}\right]^{2}}{[n_{PQ}+n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+4\times [n_{PP}+n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PQ}+n_{PP}]_{PP\sim PQ}}}}$

donde es el número de hijos PQ de padres con los tipos PQ y QQ.${\displaystyle [n_{PQ}]_{PQ\sim QQ}}$

Software para computación TDT

Beagle

Referencias

1. Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ (marzo de 1993). "Prueba de transmisión para el desequilibrio de ligamiento: la región del gen de la insulina y la diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM)" . Soy J Hum Genet . 52 (3): 506–16. PMC  1682161 . PMID  8447318 .
2. Blackwelder WC, Elston RC (1985). "Una comparación de las pruebas de vinculación de pares de hermanos para los loci de susceptibilidad a la enfermedad". Epidemiología genética . 2 (1): 85–97. doi : 10.1002 / gepi.1370020109 . PMID 3863778 . 
3. Wittkowski KM, Liu X (2002). "Una alternativa estadísticamente válida a la TDT". Tararear. Hered . 54 (3): 157–64. doi : 10.1159 / 000068840 . PMID 12626848 . 
   Ewens WJ, Spielman RS (2004). "La TDT es una prueba estadísticamente válida: comentarios sobre Wittkowski y Liu". Tararear. Hered . 58 (1): 59–60, respuesta del autor 60–1, discusión 61–2. doi : 10.1159 / 000081458 . PMID  15604566 .
4. Sasieni PD (diciembre de 1997). "De genotipos a genes: duplicar el tamaño de la muestra". Biometría . 53 (4): 1253–61. doi : 10.2307 / 2533494 . JSTOR 2533494 . PMID 9423247 .  

• Ewens WJ, Spielman RS (2005). "¿Cuál es el significado de una TDT significativa?". Tararear. Hered . 60 (4): 206–10. doi : 10.1159 / 000090544 . PMID  16391488 .
• Spielman RS, Ewens WJ (febrero de 1998). "Una prueba de hermandad para vinculación en presencia de asociación: la prueba de desequilibrio / transmisión de hermanos" . Soy J Hum Genet . 62 (2): 450–8. doi : 10.1086 / 301714 . PMC  1376890 . PMID  9463321 .
• Spielman RS, Ewens WJ (noviembre de 1996). "La TDT y otras pruebas basadas en la familia para el desequilibrio de ligamiento y la asociación" . Soy J Hum Genet . 59 (5): 983–9. PMC  1914831 . PMID  8900224 .
• Ewens WJ, Spielman RS (agosto de 1995). "La prueba de transmisión / desequilibrio: historia, subdivisión y mezcla" . Soy J Hum Genet . 57 (2): 455–64. PMC  1801556 . PMID  7668272 .
• McGinnis RE, Ewens WJ, Spielman RS (1995). "El TDT revela ligamiento y desequilibrio de ligamiento en una enfermedad rara". Genet Epidemiol . 12 (6): 637–40. doi : 10.1002 / gepi.1370120619 . PMID  8787986 .