La transtiretina ( TTR o TBPA ) es una proteína de transporte en el suero y el líquido cefalorraquídeo que transporta la hormona tiroidea tiroxina (T 4 ) y la proteína de unión al retinol unida al retinol . Así es como transtiretina ganó su nombre: trans puertos tu roxine y Retin ol . El hígado secreta transtiretina a la sangre y el plexo coroideo secreta TTR al líquido cefalorraquídeo .
TTR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TTR , CTS, CTS1, HEL111, HsT2651, PALB, TBPA, transtiretina, ATTN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176300 MGI : 98865 HomoloGene : 317 GeneCards : TTR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 18: 31,56 - 31,6 Mb | Crónicas 18: 20,67 - 20,67 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La TTR se llamó originalmente prealbúmina [5] (o prealbúmina de unión a tiroxina) porque corría más rápido que la albúmina en geles de electroforesis .
La proteína transtiretina está codificada por el gen TTR ubicado en el cromosoma 18.
Afinidades de unión
Funciona en conjunto con otras dos proteínas de unión a la hormona tiroidea en el suero:
Proteína | Fuerza vinculante | Concentración plasmática |
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globulina fijadora de tiroxina (TBG) | mas alto | más bajo |
transtiretina (TTR o TBPA) | más bajo | más alto |
albúmina | los mas pobres | mucho más alto |
En el líquido cefalorraquídeo, la TTR es el principal portador de T 4 . TTR también actúa como portador de retinol (vitamina A) a través de su asociación con la proteína de unión al retinol (RBP) en la sangre y el LCR. Menos del 1% de los sitios de unión a T 4 de TTR están ocupados en sangre, lo que se aprovecha a continuación para evitar la disociación, plegamiento incorrecto y agregación de TTR que conduce a la degeneración del tejido posmitótico.
Se sabe que muchas otras moléculas pequeñas se unen en los sitios de unión de la tiroxina, incluidos muchos productos naturales (como el resveratrol ), fármacos ( Tafamidis , [6] o Vyndaqel, diflunisal , [7] [8] [9] ácido flufenámico ), [ 10] y tóxicos ( PCB [11] ).
Estructura
El TTR es un homotetrámero de 55 kDa con un dímero de estructura cuaternaria de dímeros que se sintetiza en el hígado , el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina para su secreción en el torrente sanguíneo, el líquido cefalorraquídeo y el ojo, respectivamente. Cada monómero es un polipéptido de 127 residuos rico en estructura de lámina beta . La asociación de dos monómeros a través de sus hebras beta de borde forma un sándwich beta extendido. La asociación adicional de dos de estos dímeros en forma cara a cara produce la estructura homotetramérica y crea los dos sitios de unión de tiroxina por tetrámero. Esta interfaz dímero-dímero, que comprende los dos sitios de unión de T 4 , es la interfaz dímero-dímero más débil y es la que se separa primero en el proceso de disociación del tetrámero. [12]
Papel en la enfermedad
Se sabe que el plegamiento incorrecto y la agregación de TTR están asociados con las enfermedades amiloides [13] amiloidosis sistémica senil (SSA), [14] polineuropatía amiloide familiar (FAP), [15] [16] y miocardiopatía amiloide familiar (FAC). [17]
Se sabe que la disociación del tetrámero de TTR limita la velocidad de formación de fibrillas de amiloide. [18] [19] [20] Sin embargo, el monómero también debe desnaturalizarse parcialmente para que el TTR sea competente para el ensamblaje incorrecto, lo que da lugar a una variedad de estructuras agregadas, incluidas las fibrillas amiloides . [21]
Si bien la TTR de tipo salvaje puede disociarse, doblarse incorrectamente y agregarse, lo que conduce a SSA, se sabe que las mutaciones puntuales dentro de TTR desestabilizan el tetrámero compuesto por subunidades de TTR mutantes y de tipo salvaje, lo que facilita una disociación más fácil y / o un plegado incorrecto y amiloidogénesis. [22] El reemplazo de valina por metionina en la posición 30 (TTR V30M) es la mutación más comúnmente asociada con FAP. [23] Un reemplazo de la posición 122 de la valina por isoleucina (TTR V122I) lo lleva el 3.9% de la población afroamericana y es la causa más común de FAC. [17] Se estima que la SSA afecta a más del 25% de la población mayor de 80 años. [14] La gravedad de la enfermedad varía mucho según la mutación; algunas mutaciones causan enfermedad en la primera o segunda década de la vida y otras son más benignas. El depósito de amiloide TTR generalmente se observa extracelularmente, aunque también se observan claramente depósitos de TTR dentro de los cardiomiocitos del corazón.
El tratamiento de la enfermedad amiloide TTR familiar se ha basado históricamente en el trasplante de hígado como una forma cruda de terapia génica. [24] Debido a que la TTR se produce principalmente en el hígado, el reemplazo de un hígado que contiene un gen TTR mutante por un gen normal puede reducir los niveles de TTR mutante en el cuerpo a <5% de los niveles previos al trasplante. Sin embargo, ciertas mutaciones causan amiloidosis del SNC y, debido a su producción por el plexo coroideo, las enfermedades amiloides TTR del SNC no responden a la terapia génica mediada por el trasplante de hígado.
En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó Tafamidis o Vyndaqel [6] para mejorar la PAF. Vyndaqel estabiliza cinéticamente el tetrámero de TTR, evitando la disociación del tetrámero necesaria para la amiloidogénesis de TTR y la degradación del sistema nervioso autónomo [25] y / o del sistema nervioso periférico y / o del corazón. [20]
También se cree que la TTR tiene efectos secundarios beneficiosos, al unirse a la infame proteína beta-amiloide , evitando así la tendencia natural de la beta-amiloide a acumularse en las placas asociadas con las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer . Se cree que prevenir la formación de placa permite que una célula se deshaga de esta forma de proteína que de otro modo sería tóxica y, por lo tanto, ayuda a prevenir y tal vez incluso a tratar la enfermedad. [26]
En la actualidad, existen datos genéticos [27] [28] y farmacológicos sólidos (consulte el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos para obtener los resultados del ensayo clínico de Tafamidis) que indican que el proceso de formación de fibrillas de amiloide conduce a la degeneración del tejido posmitótico que causa PAF y probablemente FAC y SSA. La evidencia apunta a que los oligómeros generados en el proceso de amiloidogenicidad conducen a la proteotoxicidad observada . [29] [30]
También se ha encontrado que el nivel de transtiretina en el líquido cefalorraquídeo es más bajo en pacientes con algunos trastornos neurobiológicos como la esquizofrenia . [31] El nivel reducido de transtiretina en el LCR puede indicar un menor transporte de tiroxina en el cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Se sabe que la transtiretina contiene un dominio Gla y, por lo tanto, depende de la producción de modificaciones postraduccionales que requieren vitamina K , pero no se ha explorado el vínculo potencial entre el estado de vitamina K y la función tiroidea.
Debido a que la transtiretina es producida en parte por el plexo coroideo , puede usarse como marcador inmunohistoquímico para los papilomas del plexo coroideo y los carcinomas. [ cita requerida ]
En marzo de 2015, hay dos ensayos clínicos en curso en proceso de reclutamiento en los Estados Unidos y en todo el mundo para evaluar tratamientos potenciales para la amiloidosis TTR. [32]
Interacciones
Se ha demostrado que la transtiretina interactúa con Perlecan . [33]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre amiloidosis transtiretina familiar