La uridina monofosfato sintasa ( UMPS ) ( orotato fosforribosil transferasa y orotidina-5'-descarboxilasa ) es la enzima que cataliza la formación de uridina monofosfato (UMP), una molécula portadora de energía en muchas vías biosintéticas importantes. [5] En los seres humanos, el gen que codifica esta enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13). [6]
UMPS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | UMPS , OPRT, uridina monofosfato sintetasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 613891 MGI : 1298388 HomoloGene : 319 GeneCards : UMPS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Cr 3: 124,73 - 124,75 Mb | Crónicas 16: 33,95 - 33,97 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura y función
Esta enzima bifuncional tiene dos dominios principales, una subunidad orotato fosforribosiltransferasa (OPRTasa, EC 2.4.2.10 ) y una subunidad orotidina-5'-fosfato descarboxilasa (ODCasa, EC 4.1.1.23 ). [7] Estos dos sitios catalizan los dos últimos pasos de la vía biosintética del monofosfato de uridina de novo (UMP). Después de la adición de ribosa-P al orotato por OPRTasa para formar orotidina-5'-monofosfato (OMP), OMP se descarboxila para formar uridina monofosfato por ODCasa. En los microorganismos, estos dos dominios son proteínas separadas, pero, en eucariotas multicelulares, los dos sitios catalíticos se expresan en una única proteína, la uridina monofosfato sintasa. [8]
UMPS existe en varias formas, dependiendo de las condiciones externas. In vitro, el UMPS monomérico, con un coeficiente de sedimentación S 20, w de 3,6, se convertirá en un dímero, S 20, w = 5,1 después de la adición de aniones como el fosfato. En presencia de OMP, el producto de la OPRTasa, el dímero cambia a una forma de sedimentación más rápida S 20, w 5.6. [9] [10] Estas formas conformacionales separadas muestran diferentes actividades enzimáticas, con el monómero UMP sintasa mostrando baja actividad descarboxilasa, y solo el dímero 5.6 S exhibiendo actividad descarboxilasa completa. [11]
Se cree que los dos sitios catalíticos separados se fusionaron en una sola proteína para estabilizar su forma monomérica. La unión covalente en UMPS estabiliza los dominios que contienen los respectivos centros catalíticos, mejorando su actividad en organismos multicelulares donde las concentraciones tienden a ser 1/10 de las contrapartes separadas en procariotas. Otros microorganismos con enzimas separadas deben retener concentraciones más altas para mantener sus enzimas en su forma dimérica más activa. [12]
Fusión
Los eventos de fusión entre OPRTasa y ODCase, que han llevado a la formación de la enzima bifuncional UMPS, se han producido de forma distinta en diferentes ramas del árbol de la vida. Por un lado, aunque la OPRTasa se encuentra en el extremo N y la ODCasa en el extremo C en la mayoría de eucariotas (p. Ej., Metazoa, Amoebozoa, Plantae y Heterolobosea), la fusión invertida, es decir, OPRTasa en el C - terminal y ODCasa en el extremo N-terminal, también se ha demostrado que existen (p. ej., protistas parásitos, tripanosomastidos y stramenopiles). Además, otros grupos eucariotas, como los hongos, conservan ambas enzimas como proteínas separadas. [13]
Por importante que sea el orden de fusión, el origen evolutivo de cada dominio catalítico en UMPS también es un tema de estudio. Tanto la OPRTasa como la ODCasa han pasado a través de la transferencia lateral de genes, lo que da como resultado que los eucariotas tengan enzimas de origen bacteriano y eucariota. Por ejemplo, Metazoa, Amoebozoa, Plantae y Heterolobosea tienen ODCasa y OPRTasa eucariotas, mientras que Alveolata y stramenopiles tienen bacterias. También son posibles otros reordenamientos, ya que los hongos tienen OPRTasa bacteriana y ODCasa eucariota, mientras que los cinetoplastoides tienen la combinación inversa. [13]
Al fusionar tanto el orden de fusión como el origen evolutivo, los organismos terminan teniendo UMPS fusionado donde uno de sus dominios catalíticos proviene de bacterias y el otro de eucariotas. [13]
La fuerza impulsora de estos eventos de fusión parece ser la estabilidad térmica adquirida. Las actividades de OPRTasa y ODCasa de Homo sapiens disminuyen en mayor medida cuando se calienta que la proteína fusionada. [14]
Para determinar la fuerza impulsora de la asociación de proteínas, se han realizado varios experimentos separando ambos dominios y cambiando el péptido enlazador que los mantiene unidos. En Plasmodium falciparum , el complejo OPRTasa-OMPDCase aumenta la estabilidad cinética y térmica en comparación con las enzimas monofuncionales. [15] En H. sapiens , aunque los dominios separados y fusionados tienen una actividad similar, los primeros tienen una mayor sensibilidad a las condiciones que promueven la disociación de monómeros. [12] Además, el péptido enlazador se puede eliminar sin inactivar la catálisis. [14] En Leishmania donovani, la OPRTasa separada no tiene actividad detectable posiblemente debido a una menor estabilidad térmica o la falta de su péptido enlazador. [dieciséis]
Regulación
UMPS está sujeto a una compleja regulación por OMP, el producto de su OPRTase y el sustrato para ODCase. [17] OMP es un activador alostérico de la actividad descarboxilasa de OMP. [10] A baja concentración de enzima y concentraciones bajas de OMP, la descarboxilasa de OMP muestra cooperatividad negativa, mientras que, a concentraciones de OMP más altas, la enzima muestra cooperatividad positiva. Sin embargo, cuando las concentraciones de enzima son más altas, esta cinética compleja no se manifiesta. [17] La actividad de la orotato PRTasa se activa con concentraciones bajas de OMP, [18] fosfato, [8] y ADP. [19]
Mecanismo
OPRTase
P. falciparum OPRTase sigue una ruta aleatoria en la síntesis y degradación de OMP. Los análisis del estado de transición han utilizado efectos isotópicos y cálculos cuánticos para revelar una estructura de orotato dianiónico completamente disociado, una ribocación y una molécula de pirofosfato nucleófilo. No obstante, esto es inesperado, ya que la mayoría de las N-ribosiltransferasas implican grupos salientes neutros y protonados, mientras que el orotato desprotonado no es bueno en el estado de transición catiónico. [20]
OPRTase, como miembro de PRTases de tipo I, tiene un bucle prominente junto a su sitio activo. Es flexible en su estado abierto y difícilmente se puede ver en los mapas de densidad electrónicos para algunas OPRTases. Para que se produzca la catálisis, debe existir un dímero en el que un bucle de una subunidad cubra el sitio activo de la otra. En Salmonella typhimurium , se crea un nuevo par de láminas β antiparalelas y se forman cinco nuevos contactos interatómicos en el bucle, entre el bucle y el resto de la proteína y entre el bucle y los ligandos. [21]
Hay dos posibilidades en lo que se refiere al movimiento del bucle: podría moverse de manera rígida o podría provenir de una estructura desordenada que adquiere orden. El segundo escenario parece más probable que ocurra en OPRTase. Debe haber un equilibrio energético entre el nuevo orden del péptido y la formación de enlaces de hidrógeno en el bucle, entre el bucle y el resto de la proteína, y entre el bucle y los ligandos. Existe un equilibrio de 30: 1 entre las estructuras cerrada y abierta en el complejo enzima-Mg-PRPP, lo que sugiere que se favorece la conformación cerrada. [21]
Se han propuesto varias funciones para los residuos del bucle catalítico. En primer lugar, parece haber una correlación entre el movimiento del bucle y el posicionamiento de la catálisis del sustrato. En la reacción biológica, una transferencia de protones a la molécula de pirofosfato (PPi) podría minimizar la acumulación de carga negativa aunque el pKa para PPi sea 9. Lys26, His105 y Lys103 son candidatos para esta transferencia a la posición α fosfato. Sin embargo, podría no ser el caso, ya que las cadenas laterales y el ión metálico podrían neutralizar parte de la carga negativa del PPi producido. La estabilización geométrica del estado de transición también podría obtenerse mediante la participación del bucle. [21]
ODCase
Callahan y Miller (2007) resumen los mecanismos de ODCase en tres propuestas. El primero es la activación del carboxilo del sustrato mediante estrés electrostático. La unión del grupo fosforilo implica la yuxtaposición entre el grupo carboxilato y un residuo Asp cargado negativamente (a saber, Asp91 en Saccharomyces cerevisae). La repulsión entre las cargas negativas elevaría el valor energético cerca del estado de transición. No obstante, los análisis cristalográficos y la falta de afinidad de la enzima de S. cerevisae por análogos de sustrato donde los grupos carboxilato son reemplazados por un sustituyente catiónico han mostrado alguna evidencia en contra de esta teoría. [22]
También se ha considerado la protonación de OMP en O4 u O2 antes de la descarboxilación, que implica la formación de iluros en N1. La ausencia del donante de protones cerca de O4 u O2 en estructuras cristalográficas es una evidencia en su contra junto con la exclusión de generación de iluros como un paso limitante en experimentos con 15N. Además, han surgido dudas sobre la viabilidad intermedia protonada debido a la ausencia de estabilizadores electrónicos. Como consecuencia, se ha propuesto la ruptura del enlace entre C6 y C7 debido a la protonación del primero que pasa por un estado de carbanión. [22]
Finalmente, la catálisis podría tener lugar por simple atracción electrostática. La formación del carbanión C6 crearía interacciones dipolares con un Lys catiónico del sitio activo. Esto no explica el aumento de velocidad en comparación con el proceso no catalizado. [22]
Significación clínica
Una deficiencia de UMP sintasa puede resultar en un trastorno metabólico llamado aciduria orótica . [23]
La deficiencia de esta enzima es un rasgo autosómico recesivo heredado en el ganado Holstein y causará la muerte antes del nacimiento. [24]
La deficiencia de la enzima se puede estudiar en el organismo modelo Caenorhabditis elegans . La cepa rad-6 tiene un codón de parada prematuro que elimina el dominio de orotidina 5'-descarboxilasa de la proteína; este dominio no ocurre en ninguna otra proteína codificada por el genoma. La cepa tiene un fenotipo pleiotrópico que incluye viabilidad y fertilidad reducidas, crecimiento lento y sensibilidad a la radiación. [25]
Importancia farmacológica
Se ha demostrado que UMPS y sus dos dominios separados, ODCasa y OPRTasa, son esenciales para la viabilidad en parásitos del taxón Chromoalveolata como L. donovani o P. falciparum . [16] [26] Dado que UMPS, ODCase y OPRTase son diferentes entre organismos, se han realizado investigaciones sobre inhibidores específicos de especies. [20] [26]
Inhibición
OPRTase
Los estudios sobre la inhibición de OPRTasa se basan en análogos de sustrato. En Mycobacterium tuberculosis , dos de los inhibidores más prometedores son el ácido 2,6-dihidroxipiridin-4-carboxílico y el ácido 3-benciliden-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico. La entalpía de unión y la entropía de este último corresponden a ligandos de alta afinidad. Se están estudiando propiedades como la lipofilicidad, la solubilidad, la permeabilidad y las constantes de equilibrio. [27]
También se han utilizado productos de selenio. Abdo y col. (2010) realizaron reacciones en ácido 2-etoxietanselenico utilizando sustratos aromáticos ricos en electrones para producir (2-etoxietil) selenoéteres. Estos pueden convertirse en productos aril-selenilados como la familia 5-uridinil, que ha mostrado inhibición a concentraciones submicromolares en P. falciparum y H. sapiens . [28]
ODCase
Los inhibidores de ODCasa también provienen de análogos de sustrato, como modificaciones en los anillos OMP o UMP. En H. sapiens , la ODCasa ha sido inhibida por compuestos de haluro derivados de UMP (p. Ej., 5-FUMP, 5-BrUMP, 5-IUMP y 6-IUMP). [29]
En Methanobacterium thermoautotrophicum , se ha aplicado una estrategia diferente, modificando ligandos débiles que interactúan como citidina-5'-monofosfato, que se deriva en barbitúricos ribonucleósido-5'-monofosfato, xantosina-5'-monofosfato. [30] La ODCasa de P. falciparum se ha inhibido con éxito mediante modificaciones en la citidina-5'-monofosfato N3 y N4. [31]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .
Ver también
- Orotidina 5'-fosfato descarboxilasa
- Orotato fosforribosiltransferasa
Referencias
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