Alumno de Leopoldo Mugnone , Nespoli se especializó en ópera italiana . Fue considerado un Tesoro Nacional de Italia, y en 1931 fue llevado en secreto a los Estados Unidos por seguridad. Primero se desempeñó como director musical de la Sinfónica de Houston , que se estaba reformando después de un descanso de 13 años, habiéndose disuelto en 1918 debido a la Primera Guerra Mundial y por la falta general de fondos. Después de realizar conciertos en la primavera de 1931 y durante toda la temporada 1931-1932, Nespoli fue despedido de su cargo en Houston. Continuó su carrera como director en la ciudad de Nueva York . Fue el tercer director en dirigir la famosa ópera de Giacomo Puccini .La boheme , y supuestamente nunca perdonó a Puccini por no haberle dado el estreno, ya que se conocían bien como colegas en la juventud. Sin embargo, se dice que estuvo en Brasil en el momento de su primera actuación.
Entre sus colegas musicales se encontraba la soprano operística Rosa Ponselle . Le dirigió a varios futuros cantantes de ópera para que tomaran lecciones en su Villa Pace en Baltimore .
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