Vamorolone (nombre en código de desarrollo VBP-15 ) es un esteroide sintético , que está en desarrollo para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . [1] [2] [3] [4] [5]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | VBP; VBP-15; 17α, 21-Dihidroxi-16α-metilpregna-1,4,9 (11) -trieno-3,20-diona |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.032.874 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 28 O 4 |
Masa molar | 356,462 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Los fármacos antiinflamatorios de la clase de los corticosteroides muestran un grupo carbonilo (= O) o hidroxilo (-OH) en el carbono C11 de la columna vertebral del esteroide. Por el contrario, la vamorolona contiene un doble enlace delta9,11 entre los carbonos C9 y C11. Se ha demostrado que este cambio en la estructura elimina un sitio de contacto molecular con el receptor de glucocorticoides y conduce a propiedades disociativas. [6] La vamorolona es un agonista parcial del receptor de glucocorticoides ( NR3C1 ) con pérdida relativa de las actividades de transactivación, pero retención de las actividades de transrepresión, en comparación con los fármacos corticosteroides. A diferencia de los fármacos de la clase de los corticosteroides, la vamorolona es un potente antagonista del receptor de mineralocorticoides ( NR3C2 ). [7]
En ensayos clínicos de fase 1 de voluntarios adultos, se demostró que la vamorolona es segura y bien tolerada, y los datos de biomarcadores en sangre sugieren una posible pérdida de problemas de seguridad de la clase de corticosteroides [8].
En un ensayo clínico de fase 2a de rango de dosis de 48 niños con distrofia muscular de Duchenne (2 semanas con el fármaco, 2 semanas sin fármaco), la vamorolona demostró ser segura y bien tolerada, y mostró datos de biomarcadores sanguíneos compatibles con una estabilización de la membrana de miofibras y anti -Efectos inflamatorios y posible pérdida de problemas de seguridad. [9] Estos niños continuaron con un estudio de extensión abierto de 24 semanas con las mismas dosis, y esto mostró una mejora dependiente de la dosis de los resultados motores, con 2,0 y 6,0 mg / kg / día que sugieren un beneficio. [10] Estos mismos niños continuaron en un estudio de extensión a largo plazo con escaladas de dosis, y esto sugirió una mejora clínica continua durante 18 meses de tratamiento. [11]
Se demostró que la farmacocinética poblacional (PK) de vamorolona se ajusta a un modelo de 1 compartimento con absorción de orden cero, y tanto los hombres adultos como los niños pequeños muestran linealidad de dosis de los parámetros PK para las dosis examinadas y sin acumulación del fármaco durante la administración diaria. dosificación. El aclaramiento aparente promedió 2,0 L / h / kg en hombres y 1,7 L / h / kg en niños. En general, la vamorolona mostró una PK lineal de buen comportamiento, con perfiles similares en hombres y niños sanos con DMD, variabilidad moderada en los parámetros de PK y perfiles de absorción y disposición similares a los de los glucocorticoides clásicos. [12] Los análisis de exposición / respuesta han sugerido que el resultado motor del tiempo para estar de pie desde la velocidad supina mostró la mayor sensibilidad a la vamorolona, con el valor de AUC más bajo proporcionando el 50% del efecto máximo (E50 = 186 ng · h / mL), seguido por tiempo para subir 4 escaleras (E50 = 478 ng · h / mL), tiempo para correr / caminar 10 m (E50 = 1220 ng · h / mL) y prueba de caminata de 6 minutos (E50 = 1770 ng · h / mL ). Los cambios en la semana 2 de los biomarcadores proinflamatorios de la EP mostraron disminuciones dependientes de la exposición. La E50 fue de 260 ng · h / mL para la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, 1200 ng · h / mL para la metaloproteinasa de matriz 12, 1260 ng · h / mL para linfotoxina α1 / β2, 1340 ng · h / mL para CD23, 1420 ng · h / mL para la proteína de unión a interleucina-22, y 1600 ng · h / mL para quimiocinas derivadas de macrófagos / quimiocinas con motivo CC 22. [13]
Referencias
- ^ "Vamorolone - ReveraGen Biopharma" . AdisInsight.
- ^ Reeves EK, Hoffman EP, Nagaraju K, Damsker JM, McCall JM (abril de 2013). "VBP15: caracterización preclínica de un nuevo esteroide antiinflamatorio delta 9,11" . Química bioorgánica y medicinal . 21 (8): 2241–2249. doi : 10.1016 / j.bmc.2013.02.009 . PMC 4088988 . PMID 23498916 .
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enlaces externos
- Vamorolona - ReveraGen BioPharma