La neuraminidasa viral es un tipo de neuraminidasa que se encuentra en la superficie de los virus de la influenza y que permite que el virus se libere de la célula huésped. Las neuraminidasas son enzimas que escinden los grupos de ácido siálico (también llamado ácido neuramínico ) de las glicoproteínas . Los inhibidores de la neuraminidasa son agentes antivirales que inhiben la actividad de la neuraminidasa viral de la influenza y son de gran importancia en el control de la influenza. [3]
Neuraminidasa | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Neur | |||||||||
Pfam | PF00064 | |||||||||
Clan pfam | CL0434 | |||||||||
InterPro | IPR001860 | |||||||||
SCOP2 | 2bat / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
CAZy | GH34 | |||||||||
CDD | cd00260 | |||||||||
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Las neuraminidasas virales son los miembros de la familia de las glucósido hidrolasas 34 CAZY GH_34 que comprende enzimas con una sola actividad conocida; sialidasa o neuraminidasa EC 3.2.1.18 . Las neuraminidasas escinden los residuos de ácido siálico terminales de las cadenas de carbohidratos en las glicoproteínas. El ácido siálico es un azúcar cargado negativamente asociado con las porciones de proteínas y lípidos de las lipoproteínas .
Para infectar una célula huésped, el virus de la influenza se adhiere a la superficie exterior de la célula usando hemaglutinina , una molécula que se encuentra en la superficie del virus y que se une a los grupos de ácido siálico. Los ácidos siálicos se encuentran en varias glicoproteínas en la superficie de la célula huésped. Luego, el virus pasa del grupo de ácido siálico al grupo de ácido siálico hasta que encuentra el receptor de superficie celular adecuado (cuya identidad permanece desconocida). [4] La neuraminadasa permite este movimiento al escindir los grupos de ácido siálico a los que se unió la hemaglutinina. Una vez que el virus ha entrado en la célula y se ha replicado, brotan nuevas partículas virales de la membrana de la célula huésped. La hemaglutinina de las nuevas partículas virales permanece unida a los grupos de glicoproteínas del ácido siálico en la superficie celular externa y en la superficie de otras partículas virales; la neuraminadasa escinde estos grupos y, por lo tanto, permite la liberación de partículas virales [5] y previene la autoagregación. [4] La neuraminadasa también facilita el movimiento de partículas de virus en presencia de moco rico en ácido silícico. [4]
Una sola proteína hemaglutinina-neuraminidasa puede combinar funciones de neuraminidasa y hemaglutinina , como en el virus de las paperas y el virus de la parainfluenza humana .
Función
La enzima ayuda a que los virus se liberen después de la gemación de la membrana plasmática de una célula huésped. Las membranas del virus de la influenza contienen dos glicoproteínas : hemaglutinina y neuraminidasa. Si bien la hemaglutinina en la superficie del virión es necesaria para la infección, su presencia inhibe la liberación de la partícula después de la gemación. La neuraminidasa viral escinde los residuos de ácido siálico terminales de las estructuras de glicanos en la superficie de la célula infectada. Esto promueve la liberación de virus descendientes y la propagación del virus desde la célula huésped a las células circundantes no infectadas. La neuraminidasa también escinde los residuos de ácido siálico de las proteínas virales, evitando la agregación de virus. [ cita médica necesaria ]
Inhibidores
La neuraminidasa ha sido objeto de programas de diseño de inhibidores de enzimas basados en estructuras que han dado como resultado la producción de dos fármacos, zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu). La administración de inhibidores de la neuraminidasa es un tratamiento que limita la gravedad y la propagación de las infecciones virales. Los inhibidores de la neuraminidasa son útiles para combatir la infección por influenza : zanamivir , administrado por inhalación; oseltamivir , administrado por vía oral; y se está investigando el peramivir administrado por vía parenteral, es decir, mediante inyección intravenosa o intramuscular.
Resistencia a la inhibición de la neuraminidasa
El 27 de febrero de 2005, se documentó que una niña vietnamita de 14 años portaba una cepa del virus de la influenza H5N1 que era resistente al medicamento oseltamivir . El medicamento se usa para tratar a pacientes que han contraído influenza. Sin embargo, se descubrió que la niña vietnamita que había recibido una dosis profiláctica (75 mg una vez al día) no respondía al medicamento. Ante los crecientes temores de una pandemia mundial de gripe aviar, los científicos comenzaron a buscar una causa de resistencia al medicamento Tamiflu . Se determinó que la causa era una sustitución de histidina por tirosina ( aminoácido ) en la posición 274 de su proteína neuraminidasa.
Dado que las cepas de influenza están en constante mutación, es esencial que los científicos determinen de manera rápida y eficiente el subtipo correcto de neuraminidasa que es responsable de la resistencia a los medicamentos para desarrollar medicamentos que combatan cepas específicas de influenza.
Una nueva clase de inhibidores de la neuraminidasa que se unen covalentemente a la enzima han mostrado actividad contra virus resistentes a los fármacos in vitro . [6] [7]
Especificidad
En circunstancias ideales, la neuraminidasa (NA) del virus de la influenza debería actuar sobre el mismo tipo de receptor al que se une la hemaglutinina (HA) del virus , un fenómeno que no siempre ocurre. No está muy claro cómo se las arregla para funcionar el virus cuando no existe una correspondencia cercana entre las especificidades de NA y HA.
Exo y endo
Enzimas de la neuraminidasa pueden tener endo- o exo- glicosidasa actividad, y se clasifican como EC 3.2.1.29 (endo-neuraminidasa) [8] y EC 3.2.1.18 (exo-neuraminidasas). [9] En general, los residuos de ácido siálico de mamífero están en las posiciones terminales (no extremo reductor) en glicanos complejos, y neuraminidasas virales de modo - que son exo- glicosidasa enzimas - utilizar estos residuos terminales como sus sustratos.
Ver también
- Estructura genética H5N1
- Cambio antigénico
- Investigación sobre la influenza
- Hemaglutinina
Referencias
- ^ Jedrzejas, MJ; Singh, S; Brouillette, WJ; Laver, WG; Aire, GM; Luo, M (14 de marzo de 1995). "Estructuras de inhibidores aromáticos de la neuraminidasa del virus de la influenza". Bioquímica . 34 (10): 3144–51. doi : 10.1021 / bi00010a003 . PMID 7880809 .
- ^ Varghese, JN; McKimm-Breschkin, JL; Caldwell, JB; Kortt, AA; Colman, PM (1992). "La estructura del complejo entre la neuraminidasa del virus de la influenza y el ácido siálico, el receptor viral". Proteínas: estructura, función y genética . 14 (3): 327–32. doi : 10.1002 / prot.340140302 . PMID 1438172 . S2CID 41743465 .
- ^ Couch RB (1999). "Medidas para el control de la influenza". FarmacoEconomía . 16 Supl. 1: 41–5. doi : 10.2165 / 00019053-199916001-00006 . PMID 10623375 . S2CID 41844816 .
- ^ a b c Dou, Dan; Revol, Rebecca; Östbye, Henrik; Wang, Hao; Daniels, Robert (20 de julio de 2018). "Entrada, replicación, ensamblaje y movimiento de viriones del virus de la influenza A" . Fronteras en inmunología . 9 : 1581. doi : 10.3389 / fimmu.2018.01581 . ISSN 1664-3224 . PMC 6062596 . PMID 30079062 .
- ^ Huang IC, Li W, Sui J, Marasco W, Choe H, Farzan M (mayo de 2008). "La neuraminidasa del virus de la influenza A limita la sobreinfección viral" . J. Virol . 82 (10): 4834–43. doi : 10.1128 / JVI.00079-08 . PMC 2346733 . PMID 18321971 .
- ^ BBC News: El medicamento contra la gripe 'se muestra prometedor' para superar la resistencia (consultado el 22 de febrero de 2013)
- ^ Kim JH y col . Inhibidores de la neuraminidasa covalente basados en mecanismos con actividad antiviral de influenza de amplio espectro. Ciencia doi : 10.1126 / science.1232552
- ^ "EC 3.2.1.129" .
- ^ "EC 3.2.1.18" .
enlaces externos
- Base de datos de investigación de influenza Base de datos de secuencias de influenza (incluida la neuraminidasa).
- Proteopedia Influenza Neuraminidase, Tamiflu y Relenza Influenza Neuraminidase, Tamiflu y Relenza