El inhibidor de la proteína de apoptosis ligada al cromosoma X ( XIAP ), también conocido como inhibidor de la proteína de apoptosis 3 ( IAP3 ) y la proteína 4 que contiene repetición de IAP baculoviral ( BIRC4 ), es una proteína que detiene la muerte celular apoptótica . En los seres humanos, esta proteína (XIAP) es producida por un gen llamado XIAP gen situado en la X cromosoma . [4] [5]
XIAP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | XIAP , API3, BIRC4, IAP-3, ILP1, MIHA, XLP2, hIAP-3, hIAP3, inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300079 MGI : 107572 HomoloGene : 901 GeneCards : XIAP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | n / A | Chr X: 42,06 - 42,11 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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XIAP es un miembro de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP). Las IAP se identificaron inicialmente en los baculovirus , pero XIAP es una de las proteínas homólogas que se encuentran en los mamíferos. [6] Se llama así porque fue descubierto por primera vez por un sitio de 273 pares de bases en el cromosoma X. [4] La proteína también se llama proteína similar a IAP humana (hILP), porque no está tan bien conservada como la IAPS humana: hIAP-1 y hIAP-2 . [4] [7] XIAP es la proteína IAP humana más potente identificada actualmente. [8]
Descubrimiento
La proteína inhibidora de la apoptosis neuronal ( NAIP ) fue el primer homólogo de las IAP baculovirales que se identificó en humanos. [4] Con los datos de secuenciación de NIAP, se descubrió la secuencia del gen para un dominio de dedo de zinc RING en el sitio Xq24-25. [4] Mediante PCR y clonación , se encontraron tres dominios BIR y un dedo RING en la proteína, que se conoció como proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X. El tamaño de la transcripción de Xiap es 9.0kb, con un marco de lectura abierto de 1.8kb. [4] Se ha observado ARNm de Xiap en todos los tejidos humanos adultos y fetales "excepto en los leucocitos de sangre periférica". [4] Las secuencias de XIAP llevaron al descubrimiento de otros miembros de la familia IAP.
Estructura
XIAP consta de tres tipos principales de elementos estructurales (dominios). En primer lugar, está el dominio de repetición de IAP baculoviral (BIR) que consta de aproximadamente 70 aminoácidos, que caracteriza a todos los IAP . [8] En segundo lugar, existe un dominio UBA, que permite que XIAP se una a la ubiquitina . En tercer lugar, existe un dominio de unión a zinc, o un "dedo RING carboxi-terminal". [7] XIAP se ha caracterizado con tres dominios BIR amino-terminales seguidos de un dominio UBA y finalmente un dominio RING. [9] Entre los dominios BIR-1 y BIR-2, hay una región enlazadora-BIR-2 que se cree que contiene el único elemento que entra en contacto con la molécula de caspasa para formar el complejo XIAP / Caspasa-7. [10] En solución, la forma de longitud completa de XIAP forma un homodímero de aproximadamente 114 kDa. [11]
Función
XIAP detiene la muerte celular apoptótica inducida por infección viral o por sobreproducción de caspasas . Las caspasas son las enzimas principalmente responsables de la muerte celular. [7] XIAP se une e inhibe las caspasa 3 , 7 y 9 . [12] El dominio BIR2 de XIAP inhibe la caspasa 3 y 7, mientras que BIR3 se une e inhibe la caspasa 9 . [8] El dominio RING utiliza la actividad ligasa de ubiquitina E3 y permite que las IAP catalicen la ubicuinación de auto, caspasa-3 o caspasa-7 por degradación a través de la actividad del proteasoma . [13] Sin embargo, las mutaciones que afectan al dedo RING no afectan significativamente la apoptosis , lo que indica que el dominio BIR es suficiente para la función de la proteína. [7] Al inhibir la actividad caspasa-3 y caspasa-7, el dominio BIR2 de XIAP se une al surco del sustrato del sitio activo, bloqueando el acceso al sustrato proteico normal que daría lugar a apoptosis. [13] [14]
Las caspasas son activadas por el citocromo c , que se libera en el citosol por la disfunción de las mitocondrias . [7] Los estudios muestran que XIAP no afecta directamente al citocromo c. [7]
XIAP se distingue de los otros IAP humanos porque es capaz de prevenir eficazmente la muerte celular debido a " TNF-α , Fas, luz UV y agentes genotóxicos". [7]
Inhibir XIAP
XIAP es inhibido por DIABLO (Smac) y HTRA2 (Omi), dos proteínas de señalización de muerte liberadas en el citoplasma por las mitocondrias. [9] Smac / DIABLO, una proteína mitocondrial y regulador negativo de XIAP, puede mejorar la apoptosis al unirse a XIAP y evitar que se una a las caspasas. Esto permite que prosiga la actividad normal de la caspasa. El proceso de unión de Smac / DIABLO a XIAP y la liberación de caspasa requiere un motivo tetrapéptido conservado . [13]
Significación clínica
La desregulación de XIAP puede resultar en " cáncer , trastornos neurodegenerativos y autoinmunidad ". [9] Es posible que altas proporciones de XIAP funcionen como un marcador tumoral . [8] En el desarrollo del cáncer de pulmón NCI-H460, la sobreexpresión de XIAP no solo inhibe la caspasa, sino que también detiene la actividad del citocromo c ( apoptosis ). En el desarrollo de cáncer de próstata , XIAP es uno de los cuatro IAP sobreexpresados en el epitelio prostático , lo que indica que una molécula que inhibe todos los IAP puede ser necesaria para un tratamiento eficaz. [15] La regulación apoptótica es una función biológica extremadamente importante, como lo demuestra "la conservación de las IAP de humanos a Drosophila ". [4]
Las mutaciones en el gen XIAP pueden provocar un tipo grave y poco común de enfermedad inflamatoria intestinal . [16] Los defectos en el gen XIAP también puede resultar en una condición extremadamente rara llamada enfermedad linfoproliferativa ligada a X . [dieciséis]
Interacciones
Se ha demostrado que XIAP interactúa con:
- ALS2CR2 , [17]
- Caspasa 3 . [18] [19] [12] [20] [21] [22]
- Caspasa 7 , [18] [19] [12] [20]
- Caspasa-9 , [23] [24] [25] [26]
- Homólogo de Diablo [24] [27] [28] [29] [30]
- HtrA serina peptidasa 2 , [27] [31]
- MAGED1 , [32]
- MAP3K2 , [33]
- TAB1 , [17] [34] y
- XAF1 . [35]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre enfermedad linfoproliferativa, ligada al cromosoma X