La proteasa similar a 3C ( 3CL pro ) o M pro , conocida formalmente como endopeptidasa C30 , es la principal proteasa que se encuentra en los coronavirus . Escinde la poliproteína del coronavirus en once sitios conservados. Es una cisteína proteasa y miembro del clan de proteasas PA . Tiene una díada catalítica de cisteína-histidina en su sitio activo y escinde un enlace peptídico Gln - ( Ser / Ala / Gly ) .
Proteinasa principal del coronavirus del SARS | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.4.22.69 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Peptidasa C30, endopeptidasa de coronavirus | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Peptidasa_C30 | |||||||
Pfam | PF05409 | |||||||
InterPro | IPR008740 | |||||||
PROSITE | PS51442 | |||||||
MEROPS | C30 | |||||||
SCOP2 | d1q2wb1 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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La Comisión de Enzimas se refiere a esta familia como proteinasa principal del coronavirus del SARS ( M pro ; EC 3.4.22.69 ). La proteasa 3CL corresponde a la proteína no estructural 5 del coronavirus (nsp5). El "3C" en el nombre común se refiere a la proteasa 3C (3C pro ) que es una proteasa homóloga que se encuentra en los picornavirus .
Función
La proteasa de tipo 3C es capaz de escindir catalíticamente un enlace peptídico entre una glutamina en la posición P1 y un pequeño aminoácido ( serina , alanina o glicina ) en la posición P1 '. El coronavirus del SARS 3CLpro puede, por ejemplo, autoescindir los siguientes péptidos: [1] [2] [3]
TSAVL Q - S GFRK-NH2 y SGVTF Q - G KFKK son los dos péptidos correspondientes a los dos sitios de autoescisión de la proteinasa de tipo SARS 3C
La proteasa es importante en el procesamiento de la poliproteína replicasa del coronavirus ( P0C6U8 ). Es la principal proteasa de los coronavirus y corresponde a la proteína no estructural 5 (nsp5). [4] Escinde la poliproteína del coronavirus en 11 sitios conservados. La proteasa 3CL tiene una díada catalítica de cisteína-histidina en su sitio activo. [2] El azufre de la cisteína actúa como nucleófilo y el anillo imidazol de la histidina como base general . [5]
Nomenclatura
Los nombres alternativos proporcionados por la CE incluyen 3CLpro , 3C-como proteasa , como proteasa 3C coronavirus , Mpro , SARS 3C-proteasa , el coronavirus del SARS 3CL proteasa , el coronavirus del SARS peptidasa principal , el coronavirus del SARS proteasa principal , enzima SARS-CoV 3CLpro , SARS -Proteasa principal CoV , SARS-CoV Mpro y proteasa principal del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo .
Como objetivo de tratamiento
La proteasa 3CLpro es un objetivo farmacológico potencial para las infecciones por coronavirus debido a su papel esencial en el procesamiento de las poliproteínas que se traducen del ARN viral. Las estructuras de rayos X de la proteasa 3CLpro del SARS-CoV-2 no ligada y su complejo con un inhibidor de α-cetoamida proporcionan una base para el diseño de inhibidores de α-cetoamida [6] para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 . [7] [8] [9] [10] [11] Los posibles inhibidores de la proteasa están desarrollando contra 3CLpro y homóloga 3Cpro incluyen CLpro-1 , GC376 , rupintrivir , PF-07304814 , PF-07321332 , 11a química, y 11b química. [12] [13] [14] [15] El estudio de simulaciones de dinámica molecular a largo plazo (1,50 µs) informó que el oolonghomobisflavan-A (un té bioactivo) es un inhibidor más potente del Mpro del SARS-CoV-2 que antes. sugirió medicamentos anti-VIH reutilizados. [16] Una estrategia computacional robusta indicó que los análogos de acridinediona sintetizados internamente DSPD-2 y DSPD-6 mostraron energías de interacción MM-PBSA más favorables y se asentaron más profundamente dentro del bolsillo de unión de Mpro que el fármaco antiviral (saquinavir). Estos análogos de acridinediona tienen valores ADMET aceptables y un perfil de toxicidad bajo. El potencial de unión de moléculas al sitio de unión de SARS-CoV-2 Mpro podría incrementarse dirigiendo las moléculas para que interactúen de manera más eficiente con los residuos del subsitio S1 del bolsillo de unión. [17]
Estrategia de diseño de los inhibidores 3CLpro del SARS-CoV-2 y las estructuras químicas de 11a y 11b.
Inhibidor 3CLpro y químico 11a
Inhibidor 3CLpro y químico 11b
Otras proteasas 3C (similares a)
Las proteasas de tipo 3C (3C (L) pro) se encuentran ampliamente en los virus (+) ssRNA . Todas ellas son cisteína proteasas con un pliegue similar a la quimotripsina (clan PA), que utilizan una díada o tríada catalítica. Comparten algunas similitudes generales sobre la especificidad del sustrato y la eficacia del inhibidor. Se dividen en subfamilias por similitud de secuencia, correspondiente a la familia de virus en la que se encuentran: [18]
- Esta entrada es el coronavirus 3CL pro .
- Los picornaviridae tienen un picronavirus 3C pro ( EC 3.4.22.28 ; InterPro : IPR000199 ; MEROPS C03). Esta es la primera familia estudiada. Los ejemplos incluyen los que se encuentran en poliovirus y en rinovirus (ambos son miembros del género Enterovirus ).
- Caliciviridae tiene un 3CL pro ( InterPro : IPR001665 ; MEROPS C37). Los ejemplos incluyen el que se encuentra en el virus Norwalk .
Se conocen miembros adicionales de Potyviridae y Nidovirales no Coronaviridae . [19]
Ver también
- 3CLpro-1
- Carmofur
- Ebselen
- GC376
- Rupintrivir
- Theaflavin digallate
Referencias
- ^ Goetz DH, Choe Y, Hansell E, Chen YT, McDowell M, Jonsson CB, Roush WR, McKerrow J, Craik CS (julio de 2007). "Perfiles de especificidad de sustrato e identificación de una nueva clase de inhibidor de la principal proteasa del coronavirus del SARS". Bioquímica . 46 (30): 8744–52. doi : 10.1021 / bi0621415 . PMID 17605471 .
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Ver sección: Estructura de Virión.
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Otras lecturas
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enlaces externos
- SARS + coronavirus + principal + proteinasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Peptidasa C30 / C16 en coronavirus, InterPro : IPR013016 . El MEROPS C16 es el PL-PRO "similar a la papaína".