La nitrosamina cetona derivada de la nicotina ( NNK ) es una de las nitrosaminas clave específicas del tabaco derivadas de la nicotina. Desempeña un papel importante en la carcinogénesis . [1] La conversión de nicotina en NNK implica la apertura del anillo de pirrolidina .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Amida de metil [4-oxo-4- (piridin-3-il) butil] nitrosa | |
Otros nombres N- nitrosonornicotina cetona; 4- (Metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
3548355 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.147 |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
un numero | 2811 |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 10 H 13 N 3 O 2 | |
Masa molar | 207,233 g · mol −1 |
Peligros | |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
H301 , H302 , H317 , H351 | |
P201 , P202 , P261 , P264 , P270 , P272 , P280 , P281 , P301 + 310 , P301 + 312 , P302 + 352 , P308 + 313 , P321 , P330 , P333 + 313 , P363 , P405 , P501 | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Síntesis y ocurrencia
La NNK se puede producir mediante métodos estándar de síntesis orgánica . [2]
Tabaco
La NNK se encuentra en el tabaco curado y se produce durante su combustión (pirólisis). [3] La cantidad de NNK liberada en el humo del cigarrillo osciló entre 30 y 280 ng / cigarrillo en un estudio [4] y entre 12 y 110 ng / cigarrillo en otro. [5]
Los tabacos curados al sol (también conocidos como "orientales") contienen muy poco NNK y otros TSNA debido al suelo con bajo contenido de nitratos, la falta de fertilizantes con nitrato y el curado al sol. El tabaco curado al humo (también conocido como tabaco "Virginia" [6] ), especialmente cuando se usa una llama abierta, contiene la mayor parte del NNK en los tabacos mezclados estadounidenses [7], aunque la "mezcla virginia" de Marlboro tenía los niveles más bajos de NNK por nicotina de muchos probados con la excepción de Natural American Spirit. [8]
cigarrillos electrónicos
Los cigarrillos electrónicos no convierten la nicotina en NNK debido a sus temperaturas de funcionamiento más bajas. [9] La cantidad de NNK suministrada por los cigarrillos electrónicos alcanza los 2,8 ng por 15 bocanadas (aproximadamente 1 cigarrillo). [5] NNK se encontró en el 89% de los líquidos de cigarrillos electrónicos coreanos . Las concentraciones oscilan entre 0,22 y 9,84 µg / L. [10] Para el producto que tenía la cantidad más alta, si 1 ml equivale a 20 cigarrillos, [11] habría 9,84 / 20 = 0,5 ng NNK por dosis de cigarrillo electrónico. Los cigarrillos con 1 gramo de tabaco promedian alrededor de 350 ng. [7]
Biología
Metabolismo
NNK es inicialmente un procarcinógeno que necesita activación para ejercer sus efectos. La activación de NNK se realiza mediante enzimas de la familia multigénica del pigmento del citocromo (CYP). Estas enzimas catalizan reacciones de hidroxilación. Además de la familia CYP, la NNK también puede ser activada por genes metabólicos, como la mieloperoxidasa (MPO) y la epóxido hidrolasa (EPHX1). [ cita requerida ] NNK se puede activar por dos rutas diferentes, la ruta oxidativa y la ruta reductora. En el metabolismo oxidativo, NNK sufre una α-hidroxilación catalizada por el citocromo P450. Esta reacción se puede realizar mediante dos vías, a saber, mediante α-metilhidroxilación o mediante α-metilenhidroxilación. Ambas vías producen la isoforma carcinogénica metabolizada de NNK, NNAL. [ cita requerida ]
En el metabolismo reductor, la NNK sufre una reducción de carbonilo o una N-oxidación de piridina, y ambas producen NNAL. [ cita requerida ]
NNAL puede desintoxicarse mediante glucuronidación produciendo compuestos no cancerígenos conocidos como NNAL-Glucs. La glucuronidación puede tener lugar en el oxígeno próximo al anillo (NNAL-O-Gluc) o en el nitrógeno dentro del anillo (NNAL-N-Gluc). Los NNAL-Glucs luego son excretados por los riñones a la orina. [12]
Vías de señalización
Una vez que se activa NNK, NNK inicia una cascada de vías de señalización (por ejemplo, ERK1 / 2, NFκB, PI3K / Akt, MAPK, FasL, K-ras), lo que da como resultado una proliferación celular descontrolada y tumorigénesis. [1]
NNK activa µ en m-calpaína quinasa que induce metástasis pulmonar a través de la vía ERK1 / 2. Esta vía regula al alza la mielocitomatosis celular (c-Myc) y la leucemia / linfoma de células B 2 (Bcl2) en las que las dos oncoproteínas están implicadas en la proliferación, transformación y apoptosis celular. Además, la NNK promueve la supervivencia celular a través de la fosforilación con la cooperación de c-Myc y Bcl2, lo que provoca la migración celular, la invasión y la proliferación descontrolada. [13]
La vía ERK1 / 2 también fosforila NFκB provocando una regulación positiva de la ciclina D1, una proteína reguladora de la fase G1. Cuando está presente NNK, implica directamente la supervivencia celular dependiente de NFκB. Se necesitan más estudios para comprender mejor las vías celulares NNK de NFκB. [14] [15]
La vía de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K / Akt) también contribuye de manera importante a las transformaciones celulares y metástasis inducidas por NNK. Este proceso asegura la proliferación y supervivencia de las células tumorigénicas. [16] Las vías ERK1 / 2 y Akt muestran cambios consiguientes en los niveles de expresión de proteínas como resultado de la activación de NNK en las células, pero se necesita más investigación para comprender completamente el mecanismo de las vías activadas por NNK. [ cita requerida ]
Patología
Toxicidad
NNK se conoce como mutágeno , lo que significa que causa polimorfismos en el genoma humano. Los estudios demostraron que NNK indujo polimorfismos de genes en las células que participan en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. Existen múltiples rutas dependientes de NNK que implican la proliferación celular. Un ejemplo es la ruta celular que coordina la regulación a la baja del receptor beta del ácido retinoico (RAR-β). Los estudios demostraron que con una dosis de 100 mg / kg de NNK, se formaron varias mutaciones puntuales en el gen RAR-β, induciendo tumorigénesis en los pulmones. [ cita requerida ]
Otros genes afectados por NNK incluyen sulfotransferasa 1A1 (SULT1A1), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y angiotensina II (AT2). [ cita requerida ]
NNK juega un papel muy importante en el silenciamiento , modificación y alteración funcional de genes que inducen la carcinogénesis . [1]
Inhibición
Los compuestos químicos derivados de vegetales crucíferos y EGCG inhiben la tumorigénesis pulmonar por NNK en modelos animales . [17] Se desconoce si estos efectos tienen alguna relevancia para la salud humana y es un tema de investigación en curso. [ cita requerida ]
Ver también
- Toxificacion
Referencias
- ^ a b c Akopyan, Gohar; Bonavida, Benjamín (2006). "Comprensión del carcinógeno NNK del humo del tabaco y tumorigénesis pulmonar" . Revista Internacional de Oncología . 29 (4): 745–52. doi : 10.3892 / ijo.29.4.745 . PMID 16964372 .
- ^ Castonguay, Andre; Hecht, Stephen S. (1985). "Síntesis de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona marcado con carbono 14". Revista de compuestos marcados y radiofármacos . 22 : 23–8. doi : 10.1002 / jlcr.2580220104 .
- ^ Adams, John D .; Lee, Suk Jong; Vinchkoski, Norma; Castonguay, Andre; Hoffmann, Dietrich (1983). "Sobre la formación del carcinógeno específico del tabaco 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona durante el tabaquismo". Letras de cáncer . 17 (3): 339–46. doi : 10.1016 / 0304-3835 (83) 90173-8 . PMID 6831390 .
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enlaces externos
- MSDS