La 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa ( HPPD ), también conocida como α-cetoisocaproato dioxigenasa ( KIC dioxigenasa ), es una oxigenasa no hemo que contiene Fe (II) que cataliza la segunda reacción en el catabolismo de la tirosina : la conversión de 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisate . HPPD también cataliza la conversión de fenilpiruvato en 2-hidroxifenilacetato y la conversión de α-cetoisocaproato en β-hidroxi β-metilbutirato . [2] [3]HPPD es una enzima que se encuentra en casi todas las formas de vida aeróbicas . [4]
4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.13.11.27 | |||||||
No CAS. | 9029-72-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | HPPD | |||||
Alt. simbolos | HPD; PPD | |||||
Gen NCBI | 3242 | |||||
HGNC | 5147 | |||||
OMIM | 609695 | |||||
RefSeq | NM_002150 | |||||
UniProt | P32754 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.13.11.27 | |||||
Lugar | Chr. 12 q24-qter | |||||
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Mecanismo enzimático
El HPPD se clasifica dentro de una clase de enzimas oxigenasa que generalmente utilizan α-cetoglutarato y oxígeno diatómico para oxigenar u oxidar una molécula diana. [5] Sin embargo, el HPPD se diferencia de la mayoría de las moléculas de esta clase debido al hecho de que no usa α-cetoglutarato, y solo utiliza dos sustratos mientras agrega ambos átomos de oxígeno diatómico en el producto, homogentisato. [6] La reacción HPPD ocurre a través de un cambio NIH e involucra la descarboxilación oxidativa de un ácido α-oxo así como la hidroxilación del anillo aromático . El cambio NIH, que se ha demostrado a través de estudios de marcado de isótopos, implica la migración de un grupo alquilo para formar un carbocatión más estable . El cambio explica la observación de que C3 está unido a C4 en 4-hidroxifenilpiruvato pero a C5 en homogentisato. El mecanismo previsto de HPPD se puede ver en la siguiente figura:
Estructura
HPPD es una enzima que generalmente se une para formar tetrámeros en bacterias y dímeros en eucariotas y tiene una masa de subunidades de 40-50 kDa. [7] [8] [9] Al dividir la enzima en N-terminal y C-terminal, se notará que el N-terminal varía en composición mientras que el C-terminal permanece relativamente constante [10] (el C-terminal en plantas difiere ligeramente del C-terminal en otros seres). En 1999 se creó la primera estructura de cristalografía de rayos X de HPPD [11] y desde entonces se ha descubierto que el sitio activo de HPPD está compuesto enteramente por residuos cerca del extremo C-terminal de la enzima. El sitio activo de HPPD no se ha mapeado completamente, pero se sabe que el sitio consiste en un ión de hierro rodeado por aminoácidos que se extienden hacia adentro desde las hojas beta (con la excepción de la hélice C-terminal). Si bien se sabe aún menos sobre la función del extremo N-terminal de la enzima, los científicos han descubierto que un solo cambio de aminoácido en la región N-terminal puede causar la enfermedad conocida como hawkinsinuria . [12]
Función
En casi todos los seres aeróbicos, la 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa es responsable de convertir el 4- hidroxifenilpiruvato en homogentisato. [13] Esta conversión es uno de los muchos pasos para romper la L-tirosina en acetoacetato y fumarato . [14] Si bien los productos generales de este ciclo se utilizan para crear energía, las plantas y eucariotas de orden superior utilizan HPPD por una razón mucho más importante. En eucariotas, HPPD se usa para regular los niveles de tirosina en sangre, y las plantas utilizan esta enzima para ayudar a producir los cofactores plastoquinona y tocoferol que son esenciales para que la planta sobreviva. [15]
Relevancia de la enfermedad
El HPPD puede estar relacionado con uno de los trastornos metabólicos hereditarios más antiguos conocidos, conocido como alcaptonuria , que es causado por niveles altos de homogentisato en el torrente sanguíneo. [16] El HPPD también está directamente relacionado con la tirosinemia tipo III [17] Cuando la concentración de la enzima HPPD activa es baja en el cuerpo humano, da como resultado niveles altos de concentración de tirosina en la sangre, lo que puede causar un retraso mental leve al nacer, y degradación de la visión a medida que el paciente envejece. [18]
En la tirosinemia tipo I , una enzima diferente, la fumarylacetoacetate hidrolasa, está mutada y no funciona, lo que provoca la acumulación de productos muy dañinos en el cuerpo. [19] La fumariacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo hace el HPPD, por lo que los científicos que trabajan en la fabricación de herbicidas de la clase de inhibidores de HPPD plantearon la hipótesis de que inhibir el HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se intentó una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, se llevaron a cabo nitisinona y tuvieron éxito, lo que llevó a que la nitisinona se comercializara como medicamento huérfano . [20] [21]
Relevancia industrial
Debido al papel de HPPD en la producción de los cofactores necesarios en las plantas, existen varios herbicidas inhibidores de HPPD comercializados que bloquean la actividad de esta enzima, y se están realizando investigaciones para encontrar otros nuevos. [22]
Referencias
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- ^ "Homo sapiens: reacción de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa" . MetaCyc . SRI Internacional. 20 de agosto de 2012 . Consultado el 6 de junio de 2016 .
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Figura 8.57: Metabolismo de L-leucina
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Otras lecturas
- Saito I, Chujo Y, Shimazu H, Yamane M, Matsuura T (septiembre de 1975). "Oxidación no enzimática del ácido p-hidroxifenilpirúvico con oxígeno singlete a ácido homogentísico. Un modelo para la acción de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 97 (18): 5272–7. doi : 10.1021 / ja00851a042 . PMID 1165361 .
- Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (septiembre de 1975). "Purificación y propiedades de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa de hígado aviar". La revista de química biológica . 250 (17): 6720–6. PMID 1158879 .
- Johnson-Winters K, Purpero VM, Kavana M, Nelson T, Moran GR (febrero de 2003). "(4-hidroxifenil) piruvato dioxigenasa de Streptomyces avermitilis: la base para la adición ordenada de sustrato". Bioquímica . 42 (7): 2072–80. doi : 10.1021 / bi026499m . PMID 12590595 .