5-HTTLPR (región promotora ligada al transportador de serotonina) es una región polimórfica repetida degenerada en SLC6A4 , el gen que codifica el transportador de serotonina . Desde que se identificó el polimorfismo a mediados de la década de 1990, [1] [2] se ha investigado ampliamente, por ejemplo, en relación con trastornos neuropsiquiátricos . Un artículo científico de 2006 declaró que "más de 300 artículos de genética médica, psiquiátrica, farmacogenética y de otro tipo" habían analizado el polimorfismo. [3] Si bien se discute a menudo como un ejemplo de interacción gen-ambiente , este argumento es controvertido.
SNP: 5-HTTLPR | |
---|---|
Gene | SLC6A4 |
Cromosoma | 17 |
Bases de datos externas | |
Ensembl | SNPView humano |
dbSNP | 25531 |
HapMap | 25531 |
SNPedia | 25531 |
Alelos
El polimorfismo se produce en la región promotora del gen. Los investigadores comúnmente lo informan con dos variaciones en humanos: una corta ("s") y una larga ("l") , pero se puede subdividir más. [4] Se ha pensado que los alelos corto (s) y largo (l) están relacionados con el estrés y los trastornos psiquiátricos . [5] En relación con la región hay dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP): rs25531 y rs25532 . [6]
Un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16- F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 japoneses y europeos . [4] La diferencia entre 16-A y 16-D es el rs25531 SNP. También es la diferencia entre 14-A y 14-D. [3]
Algunos estudios han encontrado que el alelo largo da como resultado una mayor transcripción del ARNm del transportador de serotonina en líneas celulares humanas. El nivel más alto puede deberse al alelo A de rs25531, de modo que los sujetos con la combinación alélica larga-rs25531 (A) (a veces escrita L A ) tienen niveles más altos, mientras que los portadores de largo-rs25531 (G) tienen niveles más similares a los de corto -allelos portadores. Los estudios más recientes que examinan los efectos del genotipo pueden comparar el genotipo L A / L A con todos los demás genotipos. [7] La frecuencia alélica de este polimorfismo parece variar considerablemente entre las poblaciones, con una mayor frecuencia del alelo largo en Europa y menor frecuencia en Asia. [8] Se argumenta que la variación de la población en la frecuencia de los alelos se debe más probablemente a procesos evolutivos neutrales que a la selección natural. [8]
Trastornos neuropsiquiátricos
En la década de 1990 se especuló que el polimorfismo podría estar relacionado con trastornos afectivos , y un estudio inicial encontró tal vínculo. [9] Sin embargo, otro gran estudio europeo no encontró tal vínculo. [10] Una década más tarde, dos estudios encontraron que el polimorfismo 5-HTT influye en las respuestas depresivas al estrés de la vida; un ejemplo de interacción gen-ambiente (GxE) no considerado en los estudios anteriores. [11] [12] [13] Sin embargo, un metanálisis de 2017 no encontró tal asociación. [14] Anteriormente, dos metanálisis de 2009 no encontraron ningún efecto general de GxE, [15] [16] mientras que un metanálisis de 2011 demostró un resultado positivo. [17] A su vez, el metanálisis de 2011 ha sido criticado por ser demasiado inclusivo (p. Ej., Incluir fracturas de cadera como resultados), por considerar que un estudio apoya la interacción GxE que en realidad está en la dirección opuesta, y debido a evidencia sustancial de Sesgo de publicación y minería de datos en la literatura. [18] Esta crítica señala que si el hallazgo original fuera real, y no el resultado de un sesgo de publicación, esperaríamos que los estudios de replicación que tienen un diseño más cercano al original sean los más propensos a replicarse; en cambio, encontramos lo opuesto . Esto sugiere que los autores pueden estar extrayendo datos en busca de medidas y estrategias analíticas que produzcan los resultados que desean.
Respuesta al tratamiento
Con los resultados de un estudio, se pensó que el polimorfismo estaba relacionado con la respuesta al tratamiento, de modo que los pacientes con alelos largos responden mejor a los antidepresivos . [19] Sin embargo, otro estudio de respuesta al tratamiento con antidepresivos apuntó más bien al SNP rs25531, [20] y un gran estudio del grupo de investigadores encontró una "falta de asociación entre la respuesta a un ISRS y la variación en el locus SLC6A4". [21]
Un estudio podría encontrar un efecto de respuesta al tratamiento para la estimulación magnética transcraneal repetitiva en la depresión resistente a los medicamentos con homocigotos largos / largos que se benefician más que los portadores de alelos cortos. Los investigadores encontraron un efecto similar para el polimorfismo Val66Met en el gen BDNF . [22]
Amígdala
Se ha pensado que el 5-HTTLPR predispone a las personas a trastornos afectivos como la ansiedad y la depresión. Se han realizado algunos estudios que prueban si esta asociación se debe a los efectos de la variación en 5-HTTLPR sobre la reactividad de la amígdala humana. Para probar esto, los investigadores reunieron a un grupo de sujetos y administraron un subconjunto de evitación de daños (HA) del Cuestionario de personalidad tridimensional como una evaluación inicial del estado de ánimo y la personalidad. [23] Los sujetos también tenían su ADN aislado y analizado para ser genotipados. A continuación, se activó la amígdala haciendo que el sujeto coincidiera con expresiones faciales temerosas durante una exploración de resonancia magnética funcional (mediante el escáner 3-T GE Signa). [23] Los resultados del estudio mostraron que había actividad bilateral en la amígdala para cada sujeto al procesar las imágenes aterradoras, como se esperaba. Sin embargo, la actividad en la amígdala derecha fue mucho mayor para los sujetos con el alelo s, lo que muestra que el 5-HTTLPR tiene un efecto sobre la actividad de la amígdala. También es importante señalar que no parecía haber el mismo efecto en la amígdala izquierda.
Insomnio
Se ha especulado que el gen 5-HTTLPR está asociado con el insomnio y la calidad del sueño. El insomnio primario es uno de los trastornos del sueño más comunes y se define como tener problemas para conciliar el sueño o permanecer dormido, lo suficiente como para causar angustia en la vida. La serotonina (5-HT) se ha asociado con la regulación del sueño desde hace mucho tiempo. [5] El transportador 5-HT (5-HTT) es el principal regulador de la serotonina y la energía serotoninérgica y, por lo tanto, es el objetivo de muchos antidepresivos . [5] También ha habido varios estudios de familias y gemelos que sugieren que el insomnio está fuertemente influenciado genéticamente. Muchos de estos estudios han encontrado que existe un factor dual genético y ambiental que influye en el insomnio. Se ha planteado la hipótesis de que el genotipo corto de 5-HTTLPR está relacionado con una mala calidad del sueño y, por tanto, también con un insomnio primario. Es importante tener en cuenta que los estudios de investigación han encontrado que esta variación no causa insomnio, sino que puede predisponer a un individuo a experimentar una peor calidad de sueño cuando se enfrenta a un evento de vida estresante.
Brummett
El efecto que tuvo el gen 5-HTTLPR sobre la calidad del sueño fue probado por Brummett en un estudio realizado en el Centro Médico de la Universidad de Duke entre 2001 y 2004. La calidad del sueño de 344 participantes se midió utilizando el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh. El estudio encontró que los cuidadores con el alelo s homocigótico tenían una peor calidad de sueño, lo que muestra que el estrés de la prestación de cuidados combinado con el alelo dio paso a una peor calidad de sueño. Aunque el estudio encontró que el genotipo 5-HTTLPR no afectó directamente la calidad del sueño, el efecto del polimorfismo 5-HTTLPR sobre la calidad del sueño fue magnificado por el estrés ambiental. [24] Apoya la noción de que el alelo s de 5-HTTLPR es lo que conduce a la hiperactivación cuando se expone al estrés; la hiperactividad se asocia comúnmente con el insomnio.
Deuschle
Sin embargo, en un estudio de 2007 realizado por un laboratorio del sueño en Alemania, se encontró que el gen 5-HTTLPR tenía una fuerte asociación con el insomnio y la depresión tanto en participantes con y sin trastornos afectivos de por vida. Este estudio incluyó a 157 pacientes con insomnio y un grupo de control de 836 personas que no tenían trastornos psiquiátricos. Luego, los sujetos fueron genotipados mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). [5] Los investigadores encontraron que el alelo s estaba más representado en la gran mayoría de los pacientes con insomnio en comparación con aquellos que no tenían ningún trastorno. [5] Esto muestra que existe una asociación entre el genotipo 5-HTTPLR y el insomnio primario. Sin embargo, es importante considerar el hecho de que hubo un número muy limitado de sujetos con insomnio evaluados en este estudio.
Rasgos de personalidad
El 5-HTTLPR puede estar relacionado con los rasgos de personalidad : dos metanálisis de 2004 encontraron 26 estudios de investigación que investigaban el polimorfismo en relación con los rasgos relacionados con la ansiedad. [25] [26] El estudio inicial y clásico de 1996 encontró que los portadores del alelo s tenían en promedio una puntuación de neuroticismo ligeramente más alta con el cuestionario de personalidad NEO PI-R , [27] y este resultado fue replicado por el grupo con nuevos datos. [28] Sin embargo, algunos otros estudios no han logrado encontrar esta asociación, [29] ni con el neuroticismo calificado por pares, [30] y una revisión de 2006 señaló el "éxito errático en la replicación" del primer hallazgo. [31] Un metaanálisis publicado en 2004 indicó que la falta de replicabilidad se debía "en gran parte al tamaño pequeño de la muestra y al uso de diferentes inventarios". [25] Descubrieron que el neuroticismo medido con la familia NEO de inventarios de personalidad tenía una asociación bastante significativa con el 5-HTTLPR, mientras que la evitación del daño del rasgo de la familia del Inventario de temperamento y carácter no tenía ninguna asociación significativa. Se llegó a una conclusión similar en un metanálisis actualizado de 2008. [32] Sin embargo, sobre la base de más de 4000 sujetos, el estudio más grande que utilizó NEO PI-R no encontró asociación entre las variantes del gen transportador de serotonina (incluido el 5-HTTLPR) y el neuroticismo, o sus facetas (ansiedad, enojo-hostilidad, Depresión, Autoconciencia, Impulsividad y Vulnerabilidad). [33]
En un estudio publicado en 2009, los autores encontraron que los individuos homocigotos para el alelo largo de 5-HTTLPR prestaron más atención en promedio a las imágenes afectivas positivas mientras evitaban selectivamente las imágenes afectivas negativas presentadas junto con las imágenes positivas en comparación con sus homocigotos heterocigotos y alelos cortos. compañeros. Esta atención sesgada de los estímulos emocionales positivos sugiere que pueden tender a ser más optimistas. [34] Otra investigación indica que los portadores del alelo corto 5-HTTLPR tienen dificultades para desviar la atención de los estímulos emocionales en comparación con los homocigotos de alelos largos. [35] Otro estudio publicado en 2009 utilizando una evaluación de seguimiento ocular del procesamiento de información encontró que los portadores cortos del alelo 5-HTTLPR mostraban un sesgo de mirada para ver escenas positivas y evitar escenas negativas, mientras que los homocigotos de alelos largos veían las escenas de emoción de una manera más uniforme. moda a mano. [36] Esta investigación sugiere que los portadores de alelos cortos de 5-HTTLPR pueden ser más sensibles a la información emocional en el entorno que los homocigotos de alelos largos.
Otro grupo de investigación ha dado pruebas de una asociación modesta entre la timidez y la forma larga en los niños de la escuela primaria. [37] Sin embargo, este es solo un informe y el vínculo no se investiga tan intensamente como para los rasgos relacionados con la ansiedad.
Neuroimagen
Los estudios de neuroimagen molecular han examinado la asociación entre el genotipo y la unión del transportador de serotonina con la tomografía por emisión de positrones (PET) y los escáneres cerebrales SPECT . Estos estudios utilizan un radioligando que se une, preferiblemente de forma selectiva, al transportador de serotonina para que se pueda formar una imagen que cuantifique la distribución del transportador de serotonina en el cerebro. Un estudio no pudo ver diferencias en la disponibilidad del transportador de serotonina entre sujetos homocigotos largos / largos y cortos / cortos entre 96 sujetos escaneados con SPECT utilizando el radioligando yodo-123 β-CIT . [38] Usando el radioligando PET McN 5652 marcado con carbono 11 , otro equipo de investigación no pudo encontrar ninguna diferencia en la unión del transportador de serotonina entre los grupos de genotipos. [39] Los estudios más recientes han utilizado el radioligando de carbono-11 marcada con DASB con un estudio que la búsqueda de mayor unión en el transportador de serotonina putamen de L A homocigotos en comparación con otros genotipos. [7] Otro estudio con una comparación similar de radioligandos y genotipos encontró una mayor unión en el mesencéfalo . [40]
También se han informado asociaciones entre el polimorfismo y la materia gris en partes de la región del cerebro cingulado anterior basándose en exploraciones cerebrales de imágenes por resonancia magnética y análisis de morfometría basado en vóxeles . [41] La hiperreactividad de la amígdala impulsada por alelos cortos de 5-HTTLPR se confirmó en una gran cohorte (según los estándares del estudio de resonancia magnética) de sujetos sanos sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica o tratamiento. [23] Las mediciones del flujo sanguíneo cerebral con escáneres cerebrales con tomografía por emisión de positrones pueden mostrar cambios relacionados con el genotipo. [42] El metabolismo de la glucosa en el cerebro también se ha investigado con respecto al polimorfismo, [43] y las exploraciones cerebrales de resonancia magnética funcional (fMRI) también se han correlacionado con el polimorfismo. [44] [45]
Especialmente la estructura del cerebro de la amígdala ha sido el foco de los estudios de neuroimagen funcional .
Electrofisiología
Se investigó la relación entre los potenciales relacionados con eventos P3a y P3b y las variantes genéticas de 5-HTTLPR utilizando un paradigma auditivo extraño y se reveló que los homocigotos de alelos cortos imitaban a los homocigotos COMT met / met con una mejora del frontal, pero no del parietal P3a y P3b. Esto sugiere un mecanismo dopaminérgico y serotoninérgico frontal-cortical en la captura atencional de abajo hacia arriba. [46]
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Otras lecturas
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