La 6-diazo-5-oxo- L- norleucina (DON) es un antagonista de la glutamina , que se aisló originalmente de Streptomyces en una muestra de suelo peruano. Este compuesto diazo es biosintetizado a partir de lisina por tres enzimas en bacterias. [2] Es uno de los aminoácidos no proteinogénicos más famosos y fue caracterizado en 1956 por Henry W Dion et al., [3] quienes sugirieron un posible uso en la terapia del cáncer. Esta eficacia antitumoral se confirmó en diferentes modelos animales. [4]El DON se probó como agente quimioterapéutico en diferentes estudios clínicos, pero nunca fue aprobado. En 2019, se demostró que el DON mata las células tumorales al tiempo que revierte los síntomas de la enfermedad y mejora la supervivencia general en el glioblastoma experimental en etapa tardía en ratones, cuando se combina con una dieta cetogénica restringida en calorías . [5]
![]() | |
Estatus legal | |
---|---|
Estatus legal |
|
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.150.017 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6 H 9 N 3 O 3 |
Masa molar | 171,156 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Química
El DON es un polvo amarillento soluble en agua, que se puede disolver también en soluciones acuosas de metanol , acetona o etanol , pero la disolución en alcoholes absolutos es difícil. Las soluciones de al menos 50 μM de DON en NaCl al 0,9% son ligeramente amarillentas. La forma cristalina aparece como agujas verdosas amarillentas. La rotación específica es [α] 26 D + 21 ° (c = 5,4% en H 2 O). En tampón fosfato, el pH 7 son los máximos de absorción ultravioleta a 274 nm (E1% 1 cm. 683) y 244 nm (E1% 1 cm 376). [3] [6]
Bioquímica
El DON se utiliza como inhibidor de diferentes enzimas que utilizan glutamina. Debido a su similitud con la glutamina, puede entrar en los centros catalíticos de estas enzimas y las inhibe por unión covalente, o más precisamente por alquilación . [7] [8] La siguiente tabla ofrece una encuesta de los objetivos DON.
Enzima | Camino metabólico | Referencias |
---|---|---|
Carbamoil fosfato sintasa (CAD) | Pirimidina-De-Novo-Síntesis | [7] [9] |
CTP sintasa (CTPS) | Pirimidina-De-Novo-Síntesis | [7] [9] |
FGAR amidotransferasa | Purina-De-Novo-Síntesis | [7] [10] |
Guanosina monofosfato sintetasa (GMPS) | Purina-De-Novo-Síntesis | [7] [11] |
PRPP amidotransferasa | Purina-De-Novo-Síntesis | [7] [11] |
Glutaminasa mitocondrial | Primer paso de la glutaminólisis | [7] [11] |
NAD sintasa | Coenzima de la cadena de transporte de electrones | [7] [12] |
Asparagina sintetasa | Síntesis de aminoácidos | [7] [13] |
Farmacología
DON es un inhibidor citotóxico de muchas enzimas de síntesis de nucleótidos . Se pudo demostrar in vitro que el tratamiento con DON condujo a la apoptosis , la muerte celular programada. Se investigaron diferentes vías. Por lo tanto, se pudo demostrar que la membrana mitocondrial interna estaba dañada [14] y se observaron roturas de ADN de una sola hebra. [15] El modo exacto de acción sigue sin estar claro y necesita más investigación.
El DON no está aprobado como agente farmacéutico, pero se prueba en combinación con una glutaminasa recombinante en ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes tumores sólidos. [dieciséis]
Referencias
- ^ "CID 5359375" . PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos.
- ^ Kawai, Seiji; Sugaya, Yuko; Hagihara, Ryota; Tomita, Hiroya; Katsuyama, Yohei; Ohnishi, Yasuo (2021). "Vía biosintética completa de alazopeptina, un tripéptido que consta de dos moléculas de 6-diazo-5-oxo-l-norleucina y una molécula de alanina" . Angewandte Chemie International Edition . 60 (18): 10319–10325. doi : 10.1002 / anie.202100462 . ISSN 1521-3773 .
- ^ a b Dion HW y col. (1954). "6-diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. II: aislamiento y caracterización". Antibióticos y quimioterapia . 78 : 3075–7.
- ^ Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (junio de 1992). "El antagonista de la glutamina con una dieta deficiente en glutamina y aspartato reduce el crecimiento tumoral". La revista Tokushima de medicina experimental . 39 (1–2): 69–76. PMID 1412455 .
- ^ Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA, et al. (29 de mayo de 2019). "Beneficio terapéutico de la combinación de dieta cetogénica restringida en calorías y dirección de glutamina en glioblastoma experimental en etapa tardía" . Biología de las comunicaciones . 2 (1): 200. doi : 10.1038 / s42003-019-0455-x . PMC 6541653 . PMID 31149644 .
- ^ DeWald HA, Moore AM (agosto de 1958). "6-Diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. 1a Preparación de las formas L-, D- y DL- 1b ". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 80 (15): 3941–3945. doi : 10.1021 / ja01548a036 .
- ^ a b c d e f g h yo Pinkus LM (1977). "Sitios de unión de glutamina". Métodos en enzimología . 46 : 414-27. doi : 10.1016 / S0076-6879 (77) 46049-X . ISBN 978-0-12-181946-0. PMID 909432 .
- ^ Ortlund E, Lacount MW, Lewinski K, Lebioda L (febrero de 2000). "Las reacciones de glutaminasa-asparaginasa de Pseudomonas 7A con análogos diazo de glutamina y asparagina dan como resultado inhibiciones covalentes inesperadas y sugieren una tríada catalítica inusual Thr-Tyr-Glu". Bioquímica . 39 (6): 1199-204. doi : 10.1021 / bi991797d . PMID 10684596 .
- ^ a b Eidinoff ML, Knoll JE, Marano B, Cheong L (1 de enero de 1958). "Estudios de pirimidina: I. Efecto de DON (6-diazo-5-oxo-l-norleucina) sobre la incorporación de precursores en pirimidinas de ácidos nucleicos" . Investigación del cáncer . 18 (1): 105–109.
- ^ Levenberg B, Melnick I, Buchanan JM (marzo de 1957). "Biosíntesis de las purinas. XV. El efecto de aza-L-serina y 6-diazo-5-oxo-L-norleucina sobre la biosíntesis de novo del ácido inosínico" . La revista de química biológica . 225 (1): 163–76. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64919-1 . PMID 13416227 .
- ^ a b c Ahluwalia GS, Grem JL, Hao Z, Cooney DA (1990). "Metabolismo y acción de agentes anticancerígenos análogos de aminoácidos" . Farmacología y terapéutica . 46 (2): 243–71. doi : 10.1016 / 0163-7258 (90) 90094-I . PMID 2108451 .
- ^ Barclay RK, Phillipps MA (febrero de 1966). "Efectos de 6-diazo-5-oxol-norleucina y otros inhibidores de tumores sobre la biosíntesis de dinucleótido de nicotinamida y adenina en ratones" . Investigación del cáncer . 26 (2): 282–6. PMID 4285554 .
- ^ Rosenbluth RJ, Cooney DA, Jayaram HN, Milman HA, Homan ER (agosto de 1976). "DON, CONV y DONV-II. Inhibición de la L-'asparagina sintetasa in vivo". Farmacología bioquímica . 25 (16): 1851–8. doi : 10.1016 / 0006-2952 (76) 90189-1 . PMID 9091 .
- ^ Wu F, Lukinius A, Bergström M, Eriksson B, Watanabe Y, Långström B (julio de 1999). "Un mecanismo detrás del efecto antitumoral de 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON): disrupción de las mitocondrias". Revista europea del cáncer . 35 (7): 1155–61. doi : 10.1016 / S0959-8049 (99) 00099-4 . PMID 10533463 .
- ^ Hiramoto K, Fujino T, Kikugawa K (junio de 1996). "Escisión de la hebra de ADN por antibiótico inhibidor de tumores 6-diazo-5-oxo-L-norleucina". Investigación de mutaciones . 360 (2): 95-100. doi : 10.1016 / 0165-1161 (95) 00073-9 . PMID 8649470 .
- ^ Mueller C, Al-Batran S, Jaeger E, Schmidt B, Bausch M, Unger C, Sethuraman N (2008). "Un estudio de fase IIa de glutaminasa pegilada (PEG-PGA) más 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) en pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados". J Clin Oncol . 26 (Supl. 20 de mayo): abstr 2533. doi : 10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.2533 .