Proteínas AAA o A TPases A ssociated con diversos celulares A ctividades son una familia de proteínas que comparten un común módulo conservado de aproximadamente 230 amino ácidos residuos. Se trata de una gran familia de proteínas funcionalmente diversa que pertenece a la superfamilia de proteínas AAA + de NTPasas de bucle P en forma de anillo , que ejercen su actividad a través de la remodelación o translocación de macromoléculas dependiente de la energía. [2] [3]
ATPasas asociadas con diversas actividades celulares | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | AAA | |||||||
Pfam | PF00004 | |||||||
Clan pfam | CL0023 | |||||||
InterPro | IPR003959 | |||||||
PROSITE | PDOC00572 | |||||||
SCOP2 | 1nsf / SCOPe / SUPFAM | |||||||
CDD | cd00009 | |||||||
Membranome | 74 | |||||||
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Las proteínas AAA acoplan la energía química proporcionada por la hidrólisis de ATP a cambios conformacionales que se transducen en fuerza mecánica ejercida sobre un sustrato macromolecular . [4]
Las proteínas AAA son funcional y organizativamente diversas y varían en actividad, estabilidad y mecanismo. [4] Los miembros de la familia AAA se encuentran en todos los organismos [5] y son esenciales para muchas funciones celulares. Están involucrados en procesos como la replicación del ADN, la degradación de proteínas, la fusión de membranas, la separación de microtúbulos, la biogénesis de peroxisomas, la transducción de señales y la regulación de la expresión génica.
Estructura
El dominio AAA contiene dos subdominios, un dominio alfa / beta N-terminal que se une e hidroliza nucleótidos (un pliegue de Rossmann ) y un dominio de hélice alfa C-terminal. [5] El dominio N-terminal tiene una longitud de 200-250 aminoácidos y contiene motivos Walker A y Walker B , [5] y se comparte en común con otras NTPasas de bucle P, la superfamilia que incluye la familia AAA. [6] La mayoría de las proteínas AAA tienen dominios adicionales que se utilizan para la oligomerización, la unión de sustratos y / o la regulación. Estos dominios pueden estar en el terminal N o C del módulo AAA.
Clasificación
Algunas clases de proteínas AAA tienen un dominio no ATPasa N-terminal que va seguido de uno o dos dominios AAA (D1 y D2). En algunas proteínas con dos dominios AAA, ambos están bien conservados evolutivamente (como en Cdc48 / p97). En otros, el dominio D2 (como en Pex1p y Pex6p) o el dominio D1 (en Sec18p / NSF) se conserva mejor en la evolución.
Si bien la familia AAA clásica se basó en motivos, la familia se ha ampliado utilizando información estructural y ahora se denomina familia AAA. [5]
Relaciones evolutivas
Las proteínas AAA se dividen en siete clados básicos , según los elementos de la estructura secundaria incluidos dentro o cerca del pliegue AAA del núcleo: cargador de pinza, iniciador, clásico, helicasa de la superfamilia III, HCLR, inserto H2 e inserto PS-II. [4]
Estructura cuaternaria
Las ATPasas AAA se ensamblan en conjuntos oligoméricos (a menudo homohexámeros) que forman una estructura en forma de anillo con un poro central. Estas proteínas producen un motor molecular que acopla la unión de ATP y la hidrólisis a cambios en los estados conformacionales que pueden propagarse a través del ensamblaje para actuar sobre un sustrato diana, ya sea translocando o remodelando el sustrato. [7]
El poro central puede estar involucrado en el procesamiento del sustrato. En la configuración hexámera, el sitio de unión de ATP se coloca en la interfaz entre las subunidades. Tras la unión e hidrólisis de ATP, las enzimas AAA experimentan cambios conformacionales en los dominios AAA así como en los dominios N. Estos movimientos pueden transmitirse a la proteína sustrato.
Mecanismo molecular
Se propone que la hidrólisis de ATP por AAA ATPasas implica un ataque nucleofílico sobre el ATP gamma-fosfato por una molécula de agua activada, lo que conduce al movimiento de los subdominios AAA N-terminal y C-terminal entre sí. Este movimiento permite el ejercicio de fuerza mecánica, amplificada por otros dominios de ATPasa dentro de la misma estructura oligomérica. Los dominios adicionales en la proteína permiten la regulación o dirección de la fuerza hacia diferentes objetivos. [6]
AAA procarióticos
Las proteínas AAA no se limitan a eucariotas . Los procariotas tienen AAA que combinan chaperona con actividad proteolítica , por ejemplo en el complejo ClpAPS, que media la degradación y el reconocimiento de proteínas en E. coli . Se cree que el reconocimiento básico de proteínas por AAA se produce a través de dominios de proteína desplegados en la proteína sustrato. En HslU, un homólogo bacteriano ClpX / ClpY de la familia HSP100 de proteínas AAA, los subdominios N- y C-terminales se mueven uno hacia el otro cuando los nucleótidos se unen e hidrolizan. Los dominios terminales están más distantes en el estado libre de nucleótidos y más cercanos en el estado unido a ADP. Por tanto, la apertura de la cavidad central se ve afectada.
Funciones
Las proteínas AAA participan en la degradación de proteínas , la fusión de membranas , la replicación del ADN , la dinámica de los microtúbulos , el transporte intracelular, la activación transcripcional, el replegamiento de proteínas, el desensamblaje de complejos de proteínas y agregados de proteínas . [5] [8]
Movimiento molecular
Las dineínas , una de las tres clases principales de proteínas motoras , son proteínas AAA que acoplan su actividad ATPasa al movimiento molecular a lo largo de los microtúbulos . [9]
La ATPasa de tipo AAA Cdc48p / p97 es quizás la proteína AAA mejor estudiada. Las proteínas secretoras mal plegadas se exportan desde el retículo endoplásmico (ER) y se degradan por la vía de degradación asociada a ER ( ERAD ). Las proteínas no funcionales de membrana y luminal se extraen del RE y los proteasomas las degradan en el citosol. La retrotranslocación y extracción del sustrato es asistida por el complejo Cdc48p (Ufd1p / Npl4p) en el lado citosólico de la membrana. En el lado citosólico, el sustrato es ubiquitinado por enzimas E2 y E3 basadas en ER antes de la degradación por el proteasoma 26S.
Orientación a cuerpos multivesiculares
Los cuerpos multivesiculares son compartimentos endosomales que clasifican las proteínas de membrana ubiquitinadas incorporándolas en vesículas. Este proceso implica la acción secuencial de tres complejos multiproteicos, ESCRT I a III ( ESCRT significa "complejos de clasificación endosomal necesarios para el transporte"). Vps4p es una ATPasa de tipo AAA involucrada en esta vía de clasificación MVB. Originalmente se había identificado como un mutante de vps (clasificación de proteínas vacuolares) de "clase E" y posteriormente se demostró que catalizaba la disociación de los complejos ESCRT. Vps4p está anclado a través de Vps46p a la membrana endosomal. El ensamblaje de Vps4p es asistido por la proteína Vta1p conservada, que regula su estado de oligomerización y actividad ATPasa.
Otras funciones
Las proteasas AAA utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para trasladar una proteína dentro del proteasoma para su degradación.
Proteínas humanas que contienen este dominio
Familia AAA ATPase (HGNC)
AFG3L2 ; ATAD1 ; ATAD2 ; ATAD2B ; ATAD3A ; ATAD3B ; ATAD3C ; ATAD5 ; BCS1L ; CHTF18 ; CLBP ; CLPP ; CLPX ; FIGN ; FIGNL1 ; FIGNL2 ; IQCA1 ; KATNA1 ; KATNAL1 ; KATNAL2 ; LONP1 ; LONP2 ; MDN1 ; NSF ; NVL ; ORC1 ; ORC4 ; PEX1 ; PEX6 ; PSMC1 ; PSMC2 (Nbla10058); PSMC3 ; PSMC4 ; PSMC5 ; PSMC6 ; RFC1 ; RFC2 ; RFC3 ; RFC4 ; RFC5 ; RUVBL1 ; RUVBL2 ; SPAST ; SPATA5 (SPAF); SPATA5L1 ; SPG7 ; TRIP13 ; VCP ; VPS4A ; VPS4B ; WRNIP1 ; YME1L1 (FTSH); [10]
Torsins
TOR1A ; TOR1B ; TOR2A ; TOR3A ; TOR4A ; [11]
Otro
AK6 (CINAP); [12] CDC6 ;
Pseudogenes
AFG3L1P; [13]
Otras lecturas
- Snider J, Houry WA (febrero de 2008). "Proteínas AAA: diversidad en función, similitud en estructura". Biochem. Soc. Trans . 36 (Pt 1): 72–7. doi : 10.1042 / BST0360072 . PMID 18208389 . S2CID 13407283 .
- White SR, Lauring B (diciembre de 2007). "AAA ATPasas: lograr diversidad de funciones con maquinaria conservada". Tráfico . 8 (12): 1657–67. doi : 10.1111 / j.1600-0854.2007.00642.x . PMID 17897320 . S2CID 29221806 .
Referencias
- ^ Yu RC, Hanson PI, Jahn R, Brünger AT (septiembre de 1998). "Estructura del dominio de oligomerización dependiente de ATP del factor sensible a N-etilmaleimida complejado con ATP". Nat. Struct. Biol . 5 (9): 803-11. doi : 10.1038 / 1843 . PMID 9731775 . S2CID 13261575 .
- ^ Koonin EV, Aravind L, Leipe DD, Iyer LM (2004). "Historia evolutiva y clasificación de orden superior de AAA ATPasas". J. Struct. Biol . 146 (1–2): 11–31. doi : 10.1016 / j.jsb.2003.10.010 . PMID 15037234 .
- ^ Lupas AN, Frickey T (2004). "Análisis filogenético de proteínas AAA". J. Struct. Biol . 146 (1–2): 2–10. doi : 10.1016 / j.jsb.2003.11.020 . PMID 15037233 .
- ^ a b c Erzberger JP, Berger JM (2006). "Relaciones evolutivas y mecanismos estructurales de las proteínas AAA". Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct . 35 : 93-114. doi : 10.1146 / annurev.biophys.35.040405.101933 . PMID 16689629 .
- ^ a b c d e Hanson PI, Whiteheart SW (julio de 2005). "Proteínas AAA: tienen motor, funcionarán". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 6 (7): 519–29. doi : 10.1038 / nrm1684 . PMID 16072036 . S2CID 27830342 .
- ^ a b Snider J, Thibault G, Houry WA (2008). "La superfamilia AAA de proteínas funcionalmente diversas" . Genome Biol . 9 (4): 216. doi : 10.1186 / gb-2008-9-4-216 . PMC 2643927 . PMID 18466635 .
- ^ Smith DM, Benaroudj N, Goldberg A (2006). "Proteasomas y sus ATPasas asociadas: una combinación destructiva". J. Struct. Biol . 156 (1): 72–83. doi : 10.1016 / j.jsb.2006.04.012 . PMID 16919475 .
- ^ Tucker PA, Sallai L (diciembre de 2007). "La superfamilia AAA - una miríada de movimientos". Curr. Opin. Struct. Biol . 17 (6): 641–52. doi : 10.1016 / j.sbi.2007.09.012 . PMID 18023171 .
- ^ Carter AP, Vale RD (febrero de 2010). "Comunicación entre el anillo AAA y el dominio de unión a microtúbulos de dineína" . Biochem Cell Biol . 88 (1): 15-21. doi : 10.1139 / o09-127 . PMC 2894566 . PMID 20130675 .
- ^ "Grupo de genes: AAA ATPasas (ATAD)" . Comité de Nomenclatura Genética HUGO .
- ^ "Grupo de genes: Torsinas (TOR)" . Comité de Nomenclatura Genética HUGO .
- ^ "Informe de símbolos para AK6" . Comité de Nomenclatura Genética HUGO .
- ^ "Informe de símbolos para AFG3L1P" . Comité de Nomenclatura Genética HUGO .