El síndrome de Hay-Wells (también conocido como síndrome AEC ; consulte Denominación ) es uno de al menos 150 tipos conocidos de displasia ectodérmica . [1] [2] Estos trastornos afectan los tejidos que surgen de la capa germinal ectodérmica , como la piel, el cabello y las uñas.
El síndrome de Hay-Wells es autosómico dominante , [3] causado por una mutación sin sentido en el motivo alfa estéril (SAM) del gen TP73L (p63) que codifica un dominio de interacción proteína-proteína. [3] Es un trastorno muy raro.
El síndrome de Hay-Wells es un patrón de herencia autosómico dominante. [4] Se cree que el síndrome surge de una mutación de sentido erróneo en un gen fundamental para el desarrollo adecuado de las estructuras craneofaciales y las extremidades, así como para la diferenciación de la piel. [5] Específicamente, las mutaciones dentro del gen Tumor Protein 63 se han implicado en el síndrome de Hay-Wells. [6]
Residiendo en el brazo largo del cromosoma 3, el gen de la proteína tumoral 63 (TP63) es fundamental para el desarrollo adecuado y la homeostasis del epitelio estratificado. [7] En el síndrome de Hay-Wells y otros trastornos de displasia ectodérmica, se ha producido una mutación sin sentido, sin sentido o de inserción en el gen TP63. Actualmente, no se han detectado mutaciones de deleción o duplicación en dichos trastornos. [6] Aunque los trastornos de displasia ectodérmica son el resultado de mutaciones heterocigóticas en TP63, la diferenciación epidérmica comprometida con deterioro epidérmico es representativa de los pacientes de Hay-Wells, pero apenas se observa en otros síndromes. Por el contrario, las anomalías graves características de otros trastornos de displasia ectodérmica (es decir, anomalías de las extremidades en EEC) no se observan en los pacientes de Hay-Wells. [8][9] [10]
TP63 codifica para el factor de transcripción p63, que está implicado en la proliferación, diferenciación, apoptosis, mantenimiento celular regular y adhesión celular. Específicamente, p63 se expresa dentro de los queratinocitos tempranos y la cresta ectodérmica embrionaria durante el desarrollo. Por lo tanto, se cree que p63 juega un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la epidermis. [11] Las mutaciones informadas que dieron como resultado el síndrome de Hay-Wells ocurrieron dentro del motivo alfa estéril (SAM) y los dominios inhibidores de la transactivación (TI) de la región codificante de p63. [ cita requerida ] Se cree que el dominio SAM de p63 es imperativo para las interacciones proteína-proteína, mientras que el dominio TI puede desempeñar un papel en la represión de otras isoformas de p63. [12][13] Un trabajo reciente ha demostrado que las mutaciones dentro de estos dominios conducen a la represión de otros activadores transcripcionales conocidos de la diferenciación epidérmica. Estos activadores de la transcripción incluyen: GRHL3, HOPX, PRDM1, KLF4 y ZNF750. [10] [14] [15] En particular, las mutaciones p63 de tipo Hay-Wells provocan una represión irregular de los genes que codifican para ZNF750. Se ha demostrado que la regulación a la baja de ZNF750 dificulta la expresión de los otros activadores de diferenciación mencionados anteriormente, como HOPX, PRDM1, KLF4 y GRHL3. Por el contrario, recapitular la expresión de ZNF750 conduce a un rescate significativo de la diferenciación epidérmica normal. [10]
El síndrome de Hay-Wells es el resultado de las mutaciones invariantes del factor de transcripción p63 que se han identificado previamente. Debido a las actividades disminuidas de p63, los pacientes pueden experimentar una serie de síntomas relacionados con el funcionamiento de los queratinocitos. En particular, se cree que la hipopigmentación observada en varios pacientes de Hay-Wells es el resultado de queratinocitos mal desarrollados que no pueden interactuar adecuadamente con los melanocitos. [16] Sin embargo, tal como está, esta manifestación del síndrome de Hay-Wells no se ha comprendido por completo. Los más destacados son el desarrollo anormal del cabello, los dientes, las glándulas y las uñas. [4]