La poliposis coli adenomatosa ( APC ), también conocida como delecionada en la poliposis 2.5 ( DP2.5 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APC . [4] La proteína APC es un regulador negativo que controla las concentraciones de beta-catenina e interactúa con E-cadherina , que participan en la adhesión celular . Las mutaciones en el gen APC pueden provocar cáncer colorrectal . [5]
• gamma-catenina de unión • proteína quinasa de unión • microtúbulos plus de fin de la unión • unión a los microtúbulos • cadherina unión • regulador de la actividad de la proteína quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • beta-catenina de unión • ubiquitina proteína ligasa de unión • proteína de unión idénticos • dineína complejo de unión
Componente celular
• citoesqueleto • unión adherente • complejo de destrucción de beta-catenina • nucleoplasma • citoplasma • proyección celular • citosol • complejo de catenina • unión celular • núcleo • lamelipodio • membrana • Signalosoma Wnt • centrosoma • cinetocoro • unión bicelular estrecha • membrana volante • membrana plasmática • membrana plasmática lateral • región perinuclear del citoplasma • microtúbulos • microtúbulos citoplásmicos
Proceso biológico
• regulación negativa de la proliferación de la población de células • regulación negativa de la proteína dependiente de ciclina de la serina / treonina quinasa actividad • mitótico husillo de señalización montaje puesto de control • regulación positiva de la migración celular • regulación positiva de proceso catabólico proteína • bicelular unión estrecha montaje • regulación de microtúbulos basado proceso • regulación positiva del ensamblaje del pseudópodo • regulación de la unión de los microtúbulos del huso al cinetocoro • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • regulación negativa de la vía de señalización Wnt • adhesión celular • citocinesis mitótica • regulación negativa de la despolimerización de microtúbulos • regulación positiva del proceso apoptótico • canónico Wnt vía de señalización • migración celular • destrucción beta-catenina complejo montaje • destrucción beta-catenina complejo desmontaje • regulación negativa de la canónica de Wnt vía de señalización • Wnt vía de señalización • deubiquitination proteína • vía de señalización del receptor de insulina • regulació positivo sobre la muerte celular • homooligomerización de proteínas • regulación positiva de la localización de proteínas en el centrosoma • ensamblaje complejo que contiene proteínas • especificación del destino celular • proceso de especificación de patrones • regulación de la diferenciación celular • regulación positiva de la termogénesis inducida por frío
La APC se clasifica como un gen supresor de tumores . Los genes supresores de tumores previenen el crecimiento descontrolado de células que pueden resultar en tumores cancerosos. La proteína producida por el gen APC juega un papel crítico en varios procesos celulares que determinan si una célula puede convertirse en un tumor. La proteína APC ayuda a controlar la frecuencia con la que una célula se divide, cómo se adhiere a otras células dentro de un tejido, cómo se polariza la célula y la morfogénesis de las estructuras 3D, [6] o si una célula se mueve dentro o fuera de un tejido. Esta proteína también ayuda a garantizar que el número de cromosomas en las células producidas mediante la división celular sea correcto. La proteína APC realiza estas tareas principalmente a través de la asociación con otras proteínas, especialmente aquellas que están involucradas en la unión y señalización celular. La actividad de una proteína en particular, la beta-catenina , está controlada por la proteína APC (ver: Vía de señalización Wnt ). La regulación de la beta-catenina evita que los genes que estimulan la división celular se activen con demasiada frecuencia y previene el crecimiento celular excesivo.
El gen APC humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 5 en la banda q22.2 (5q22.2). Se ha demostrado que el gen APC contiene un sitio de entrada de ribosoma interno . También se han identificado ortólogos de APC [7] en todos los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos.
Estructura
La proteína humana de longitud completa comprende 2.843 aminoácidos con una masa molecular (predicha) de 311646 Da. Se han dilucidado estructuralmente varios dominios N-terminales en estructuras complejas atomísticas únicas de alta resolución. Se predice que la mayor parte de la proteína está intrínsecamente desordenada. No se sabe si esta gran región no estructurada predicha del aminoácido 800 al 2843 persiste in vivo o formaría complejos estabilizados, posiblemente con proteínas interactuantes aún no identificadas. [8] Recientemente, se ha confirmado experimentalmente que la región del grupo de mutaciones alrededor del centro de APC está intrínsecamente desordenada in vitro . [9]
Papel en el cáncer
La mutación más común en el cáncer de colon es la inactivación de APC. En ausencia de mutaciones inactivadoras de APC, los cánceres de colon comúnmente portan mutaciones activadoras en beta catenina o mutaciones inactivadoras en RNF43 . [10] Las mutaciones en APC pueden heredarse o surgir esporádicamente en las células somáticas, a menudo como resultado de mutaciones en otros genes que resultan en la incapacidad de reparar mutaciones en el ADN. Para que se desarrolle el cáncer, ambos alelos (copias del gen APC) deben estar mutados. Las mutaciones en APC o β-catenina deben ir seguidas de otras mutaciones para volverse cancerosas; sin embargo, en los portadores de una APC que inactiva mutaciones, el riesgo de cáncer colorrectal a los 40 años es casi del 100%. [5]
La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es causada por una mutación inactivante heredada en el gen APC. Se han identificado más de 800 mutaciones [ cita requerida ] en el gen APC en familias con tipos clásicos y atenuados de poliposis adenomatosa familiar. La mayoría de estas mutaciones provocan la producción de una proteína APC que es anormalmente corta y presumiblemente no funcional. Esta proteína corta no puede suprimir el crecimiento celular excesivo que conduce a la formación de pólipos, que pueden volverse cancerosos. La mutación más común en la poliposis adenomatosa familiar es una deleción de cinco bases en el gen APC. Esta mutación cambia la secuencia de aminoácidos en la proteína APC resultante comenzando en la posición 1309.
Aproximadamente el 6 por ciento de las personas de ascendencia judía Ashkenazi (Europa central y oriental) son portadoras de otra mutación . Esta mutación da como resultado la sustitución del aminoácido lisina por isoleucina en la posición 1307 en la proteína APC (también escrita como I1307K o Ile1307Lys). Inicialmente se pensó que este cambio era inofensivo, pero recientemente se ha demostrado que está asociado con un aumento del 10 al 20 por ciento del riesgo de cáncer de colon .
Regulación de la proliferación
La proteína APC (poliposis coli adenomatosa) normalmente construye un "complejo de destrucción" con glucógeno sintasa quinasa 3-alfa o beta ( GSK-3α / β ) y axina a través de interacciones con las 20 repeticiones AA y SAMP. [11] [12] [13] Este complejo es capaz de unir β-cateninas en el citoplasma, que se han disociado de los contactos adherentes entre células. Con la ayuda de la caseína quinasa 1 ( CK1 ), que lleva a cabo una fosforilación inicial de la β-catenina , GSK-3β es capaz de fosforilar la β-catenina por segunda vez. Esto se dirige a la β-catenina para la ubiquitinación y degradación por los proteasomas celulares . Esto evita que se traslade al núcleo, donde actúa como factor de transcripción de genes de proliferación. [14] También se cree que las APC se dirigen a los microtúbulos a través del dominio de unión PDZ , estabilizándolos. [15] La desactivación de la proteína APC puede tener lugar después de que se inicien ciertas reacciones en cadena en el citoplasma, por ejemplo, a través de las señales Wnt que destruyen la conformación del complejo [ cita requerida ] . En el núcleo se compleja con legless / BCL9 , TCF y Pygo [ cita requerida ]
La capacidad de APC para unirse a β-catenina se ha considerado clásicamente como una parte integral de la función mecanicista de la proteína en el complejo de destrucción, junto con la unión a Axina a través de las repeticiones SAMP. [16] Estos modelos han sido corroborados por observaciones de que las mutaciones comunes de pérdida de función de APC en la región del grupo de mutaciones a menudo eliminan varios sitios de unión de β-catenina y repeticiones de SAMP. Sin embargo, la evidencia reciente de Yamulla y sus colegas ha probado directamente esos modelos e implica que las funciones mecánicas centrales de APC pueden no requerir la unión directa a la β-catenina, pero sí las interacciones con Axin. [17] Los investigadores plantearon la hipótesis de que muchos sitios de unión de β-catenina de APC aumentan la eficiencia de la proteína para destruir β-catenina, pero no son absolutamente necesarios para la función mecanicista de la proteína. Es evidente que se necesitan más investigaciones para dilucidar la función mecanicista precisa de APC en el complejo de destrucción.
Mutaciones
Poliposis adenomatosa familiar del intestino
Las mutaciones en APC a menudo ocurren temprano en cánceres como el cáncer de colon. [8] Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP) tienen mutaciones de la línea germinal, y 95% son mutaciones sin sentido o con desplazamiento del marco de lectura que conducen a codones de parada prematuros. El 33% de las mutaciones ocurren entre los aminoácidos 1061-1309. En las mutaciones somáticas, más del 60% ocurre dentro de una región de grupo de mutación (1286-1513), lo que provoca la pérdida de los sitios de unión de axina en todas las repeticiones de 20AA menos una. Las mutaciones en APC conducen a la pérdida de la regulación de la β-catenina, migración celular alterada e inestabilidad cromosómica. [10]
Papel neurológico
Rosenberg y col. encontró que APC dirige el ensamblaje de sinapsis colinérgica entre neuronas, un hallazgo con implicaciones para las neuropatías autónomas, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de audición relacionada con la edad y algunas formas de epilepsia y esquizofrenia. [18] (29)
Interacciones
Se ha demostrado que APC (gen) interactúa con:
ARHGEF4 , [19]
AXIN1 , [20]
BUB1 , [21]
CTNNB1 , [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]
CSNK2B , [27]
CSNK2A1 , [27]
Catenina (proteína asociada a cadherina), alfa 1 , [22] [30]
DLG3 , [31]
KIFAP3 , [32]
MAPRE2 , [33] [34]
JUP , [30] [35]
SIAH1 , [36]
TFAP2A , [37]
TUBA4A [38] y
XPO1 . [39]
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .
Ver también
MUTYH
Referencias
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre las condiciones de poliposis asociadas a APC
Entradas de OMIM sobre condiciones de poliposis asociadas a APC
Adenomatosa + Poliposis + Coli + Proteína en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezamientos de temas médicos (MeSH)
GeneCard
Base de datos sobre informes revisados por pares sobre la alteración crítica del cáncer en varios genes, incluidos (APC (proteína)), (TP53), (Beta-catenina | β-catenina)
Ubicación del genoma humano APC y página de detalles del gen APC en UCSC Genome Browser .