La ATP citrato sintasa (también ATP citrato liasa (ACLY) ) es una enzima que en los animales representa un paso importante en la biosíntesis de ácidos grasos . [2] Al convertir el citrato en acetil-CoA , la enzima vincula el metabolismo de los carbohidratos , que produce citrato como intermedio , con la biosíntesis de ácidos grasos , que consume acetil-CoA. [3] En las plantas, la ATP citrato liasa genera precursores citosólicos de acetil-CoA de miles de metabolitos especializados , que incluyen ceras , esteroles ypolicétidos . [4]
ATP citrato sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.3.3.8 | |||||||
No CAS. | 9027-95-6 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Citrato liasa de ATP humana | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ACLY | |||||
Alt. simbolos | ACL | |||||
Gen NCBI | 47 | |||||
HGNC | 115 | |||||
OMIM | 108728 | |||||
PDB | 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDTE, 5TEST , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB | |||||
RefSeq | NM_001096 | |||||
UniProt | P53396 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.3.3.8 | |||||
Lugar | Chr. 17 q21.2 | |||||
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Función
La ATP citrato liasa es la principal enzima responsable de la síntesis de acetil-CoA citosólica en muchos tejidos. La enzima es un tetrámero de subunidades aparentemente idénticas. En los animales, el producto, acetil-CoA, se usa en varias vías biosintéticas importantes, incluidas la lipogénesis y la colesterogénesis . [5] Es activado por insulina. [6]
En las plantas, la ATP citrato liasa genera acetil-CoA para metabolitos sintetizados citosólicamente; La acetil-CoA no se transporta a través de las membranas subcelulares de las plantas. Dichos metabolitos incluyen: ácidos grasos alargados (usados en aceites de semillas, fosfolípidos de membrana , restos ceramida de esfingolípidos , cutícula , cutina y suberina ); flavonoides ; ácido malónico ; fenólicos , alcaloides , isoprenoides , antocianinas y azúcares acetilados ; e isoprenoides derivados de mevalonato (por ejemplo, sesquiterpenos , esteroles, brasinoesteroides ); derivados de malonilo y acilo (d-aminoácidos, flavonoides malonilados, proteínas aciladas, preniladas y malonadas). [4] La biosíntesis de novo de ácidos grasos en plantas ocurre en plástidos ; por tanto, la ATP citrato liasa no es relevante para esta vía.
Reacción
La ATP citrato liasa es responsable de catalizar la conversión de citrato y coenzima A (CoA) en acetil-CoA y oxaloacetato , impulsada por la hidrólisis de ATP . [3] En presencia de ATP y CoA, citrato liasa cataliza la escisión de citrato para producir acetil CoA, oxaloacetato , difosfato de adenosina (ADP), y ortofosfato (P i ):
- citrato + ATP + CoA → oxalacetato + Acetil-CoA + ADP + P i
A esta enzima se le dio anteriormente el número CE 4.1.3.8. [7]
Localización
La enzima es citosólica en plantas [4] y animales.
Estructura
La enzima se compone de dos subunidades en plantas verdes (incluidas Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , monocotiledóneas y eudicots ), especies de hongos , glaucófitos , Chlamydomonas y procariotas .
Las enzimas ACL animales son homoméricas; una fusión de los genes ACLA y ACLB probablemente ocurrió temprano en la historia evolutiva de este reino. [4]
La ATP citrato liasa de mamífero tiene un dominio de unión a citrato N-terminal que adopta un pliegue de Rossmann , seguido de un dominio de unión a CoA y un dominio de CoA-ligasa y finalmente un dominio de citrato sintasa C-terminal . La hendidura entre los dominios de unión a CoA y citrato sintasa forma el sitio activo de la enzima, donde se unen tanto el citrato como la acetil-coenzima A.
En 2010, se determinó una estructura de ATP citrato liasa humana truncada mediante difracción de rayos X a una resolución de 2,10 Å . [3] En 2019, se determinó una estructura de longitud completa de ACLY humana en complejo con los sustratos coenzima A, citrato y Mg.ADP mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 3,2 Å. [1] Además, en 2019 se determinó una estructura de longitud completa de ACLY en complejo con un inhibidor mediante métodos crio-EM a una resolución de 3,7 Å. [8] Estructuras adicionales de ACLY-A / B heteromérico de la bacteria verde azufre Chlorobium limicola y la arqueona Methanosaeta concilii muestran que la arquitectura de ACLY se conserva evolutivamente . [1] Las estructuras ACLY de longitud completa mostraron que la proteína tetramérica se oligomeriza a través de su dominio C-terminal. El dominio C-terminal no se había observado en las estructuras cristalinas truncadas determinadas previamente. La región C-terminal de ACLY se ensambla en un módulo tetramérico que es estructuralmente similar a la citril-CoA liasa (CCL) que se encuentra en las bacterias de ramificación profunda. [1] [9] Este módulo CCL cataliza la escisión del intermedio citril-CoA en los productos acetil-CoA y oxalacetato. En 2019, también se informaron estructuras crio-EM de ACLY humana, solas o unidas a sustratos o productos. [10] [11] ACLY forma un homotetrámero con un módulo rígido de homología de citrato sintasa (CSH), flanqueado por cuatro dominios flexibles de homología de acetil-CoA sintetasa (ASH); CoA se une en la interfaz CSH-ASH en conformaciones productivas o improductivas mutuamente excluyentes. La estructura de un mutante catalítico de ACLY en presencia de sustratos de ATP, citrato y CoA revela un intermedio de CoA y fósforo-citrato en el dominio N-terminal. Las estructuras crio-EM de los productos unidos a ACLY y los sustratos unidos a ACLY también se determinaron a 3,0 Å y 3,1 Å. Se determinó una estructura EM del mutante E599Q en complejo con CoA y fosfocitrato intermedio a una resolución de 2,9 Å. La comparación entre estas estructuras de apo-ACLY y ligandos unidos a ACLY demostró cambios conformacionales en el dominio ASH (dominio N-terminal) cuando se unen diferentes ligandos. En este estudio se capturaron ciclos catalíticos completos de ACLY.
Farmacología
La acción de la enzima puede ser inhibida por el conjugado de coenzima A del ácido bempedoico , un compuesto que reduce el colesterol LDL en humanos. [12] El medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en febrero de 2020 para su uso en los Estados Unidos.
Referencias
- ^ a b c d Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al. (Abril de 2019). "Estructura de la ATP citrato liasa y el origen de la citrato sintasa en el ciclo de Krebs" (PDF) . Naturaleza . 568 (7753): 571–575. Código Bib : 2019Natur.568..571V . doi : 10.1038 / s41586-019-1095-5 . PMID 30944476 . S2CID 92999924 .
- ^ Elshourbagy NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (Marzo de 1992). "Clonación y expresión de un ADNc de ATP-citrato liasa humana". Revista europea de bioquímica . 204 (2): 491–9. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749 .
- ^ a b c Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (agosto de 2010). "Identificación del sitio de unión a citrato de la ATP-citrato liasa humana mediante cristalografía de rayos X" . La revista de química biológica . 285 (35): 27418–28. doi : 10.1074 / jbc.M109.078667 . PMC 2930740 . PMID 20558738 .
- ^ a b c d Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (Octubre de 2002). "Caracterización molecular de una liasa de ATP-citrato heteromérica que genera acetil-coenzima A citosólica en Arabidopsis" . Fisiología vegetal . 130 (2): 740–56. doi : 10.1104 / pp.008110 . PMC 166603 . PMID 12376641 .
- ^ "Entrez Gene: ATP citrato liasa" .
- ^ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (diciembre de 2007). "Un papel de la ATP-citrato liasa, la enzima málica y el ciclo de piruvato / citrato en la secreción de insulina inducida por glucosa" . La revista de química biológica . 282 (49): 35657–65. doi : 10.1074 / jbc.M707294200 . PMID 17928289 .
- ^ ATP + Citrato + Lyase en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.(MeSH)
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- ^ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (mayo de 2020). "Corrección de autor: base molecular para la producción de acetil-CoA por ATP-citrato liasa" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 27 (5): 511–513. doi : 10.1038 / s41594-020-0421-9 . PMID 32242119 .
- ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Prueba CLEAR Harmony) (marzo de 2019). "Seguridad y eficacia del ácido bempedoico para reducir el colesterol LDL" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 380 (11): 1022–1032. doi : 10.1056 / NEJMoa1803917 . PMID 30865796 .
Otras lecturas
- Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, de Bakker PI, Word JM, Prisant MG, et al. (Febrero de 2003). "Validación de estructuras por geometría de Calpha: desviación phi, psi y Cbeta". Las proteínas . 50 (3): 437–50. doi : 10.1002 / prot.10286 . PMID 12557186 .
- Lill U, Schreil A, Eggerer H (julio de 1982). "Aislamiento de fragmentos enzimáticamente activos formados por proteólisis limitada de ATP citrato liasa" . Revista europea de bioquímica . 125 (3): 645–50. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1982.tb06731.x . PMID 6749502 .
- Srere PA, Lipmann F (1953). "Una reacción enzimática entre citrato, trifosfato de adenosina y coenzima A". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 75 (19): 4874. doi : 10.1021 / ja01115a547 .
enlaces externos
- ATP Citrate Lyase en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .