La lipogénesis es el proceso metabólico mediante el cual la acetil-CoA se convierte en triglicéridos para su almacenamiento en grasa . [1] Los triglicéridos en la grasa están empaquetados dentro de gotitas de lípidos citoplasmáticos . El proceso comienza con acetil-CoA, que es un compuesto orgánico utilizado para transferir energía del metabolismo de carbohidratos , ácidos grasos y etanol . A través del ciclo del ácido cítrico , la acetil-CoA se descompone para producir ATP , que luego es una fuente de energía para muchos procesos metabólicos, incluida la síntesis de proteínas.y contracción muscular .
La lipogénesis abarca la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos , siendo este último el proceso mediante el cual los ácidos grasos se esterifican a glicerol antes de empaquetarse en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los ácidos grasos se producen en el citoplasma de las células agregando repetidamente unidades de dos carbonos a la acetil-CoA . Los triglicéridos, por otro lado, se producen en el retículo endoplásmico de las células uniendo tres moléculas de ácidos grasos a una molécula de glicerol. Ambos procesos tienen lugar principalmente en el hígado y el tejido adiposo . Sin embargo, también ocurre en cierta medida en otros tejidos como el intestino y el riñón. [2] [3] López y Vidal-Puig publicaron en 2008 una revisión sobre los lipogenes en el cerebro . [4] Después de empaquetarse en VLDL en el hígado, la lipoproteína resultante se secreta directamente a la sangre para su administración a los tejidos periféricos.
Síntesis de ácidos grasos
La síntesis de ácidos grasos comienza con acetil-CoA y se acumula mediante la adición de unidades de dos carbonos. La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citoplasma de las células, mientras que la degradación oxidativa ocurre en las mitocondrias . Muchas de las enzimas para la síntesis de ácidos grasos están organizadas en un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa . [5] Los sitios principales de síntesis de ácidos grasos son el tejido adiposo y el hígado . [6]
Síntesis de triglicéridos
Los triglicéridos se sintetizan por esterificación de ácidos grasos a glicerol . [1] La esterificación de ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplásmico de las células por vías metabólicas en las que los grupos acilo de los acil-CoA grasos se transfieren a los grupos hidroxilo de glicerol-3-fosfato y diacilglicerol. [7] Tres cadenas de ácidos grasos están unidas a cada molécula de glicerol. Cada uno de los tres grupos -OH del glicerol reacciona con el extremo carboxilo de una cadena de ácido graso (-COOH). El agua se elimina y los átomos de carbono restantes se unen mediante un enlace -O- a través de la síntesis de deshidratación .
Tanto el tejido adiposo como el hígado pueden sintetizar triglicéridos. Los que produce el hígado se secretan en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de VLDL se secretan directamente a la sangre, donde funcionan para transportar los lípidos derivados de forma endógena a los tejidos periféricos.
Regulación hormonal
La insulina es una hormona peptídica que es fundamental para controlar el metabolismo del cuerpo. El páncreas libera insulina cuando aumentan los niveles de azúcar en sangre y tiene muchos efectos que promueven ampliamente la absorción y el almacenamiento de azúcares, incluida la lipogénesis.
La insulina estimula la lipogénesis principalmente mediante la activación de dos vías enzimáticas. Piruvato deshidrogenasa (PDH), convierte el piruvato en acetil-CoA . La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte la acetil-CoA producida por la PDH en malonil-CoA . Malonil-CoA proporciona los componentes básicos de dos carbonos que se utilizan para crear ácidos grasos más grandes.
La estimulación insulínica de la lipogénesis también se produce mediante la promoción de la captación de glucosa por el tejido adiposo . [1] El aumento en la captación de glucosa puede ocurrir mediante el uso de transportadores de glucosa dirigidos a la membrana plasmática o mediante la activación de enzimas lipogénicas y glucolíticas mediante modificación covalente . [8] También se ha descubierto que la hormona tiene efectos a largo plazo sobre la expresión de genes lipogénicos. Se hipotetiza que este efecto ocurre a través del factor de transcripción SREBP-1 , donde la asociación de insulina y SREBP-1 conduce a la expresión génica de glucoquinasa . [9] Se supone que la interacción de la glucosa y la expresión de genes lipogénicos se gestiona mediante la concentración creciente de un metabolito de glucosa desconocido a través de la actividad de la glucoquinasa.
Otra hormona que puede afectar la lipogénesis a través de la vía SREBP-1 es la leptina . Está involucrado en el proceso al limitar el almacenamiento de grasa a través de la inhibición de la ingesta de glucosa e interferir con otras vías metabólicas adiposas. [1] La inhibición de la lipogénesis ocurre a través de la regulación a la baja de la expresión de genes de ácidos grasos y triglicéridos . [10] Mediante la promoción de la oxidación de los ácidos grasos y la inhibición de la lipogénesis , se descubrió que la leptina controla la liberación de glucosa almacenada en los tejidos adiposos. [1]
Otras hormonas que previenen la estimulación de la lipogénesis en las células adiposas son las hormonas del crecimiento (GH). Las hormonas del crecimiento provocan la pérdida de grasa, pero estimulan la ganancia de músculo. [11] Un mecanismo propuesto sobre cómo funciona la hormona es que las hormonas del crecimiento afectan la señalización de la insulina, lo que reduce la sensibilidad a la insulina y, a su vez, regula la expresión de la sintasa de ácidos grasos. [12] Otro mecanismo propuesto sugiere que las hormonas del crecimiento pueden fosforilarse con STAT5A y STAT5B , factores de transcripción que forman parte de la familia de transductores de señales y activadores de transcripción (STAT). [13]
También hay evidencia que sugiere que la proteína estimulante de la acilación (ASP) promueve la agregación de triglicéridos en las células adiposas. [14] Esta agregación de triglicéridos ocurre a través del aumento en la síntesis de producción de triglicéridos. [15]
Desfosforilación de PDH
La insulina estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa . La fosfatasa elimina el fosfato de la piruvato deshidrogenasa activándolo y permitiendo la conversión de piruvato en acetil-CoA. Este mecanismo conduce a una mayor tasa de catálisis de esta enzima, por lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Los niveles elevados de acetil-CoA aumentarán el flujo a través no solo de la vía de síntesis de grasas sino también del ciclo del ácido cítrico.
Acetil-CoA carboxilasa
La insulina afecta a la ACC de forma similar a la PDH. Conduce a su desfosforilación mediante la activación de la fosfatasa PP2A cuya actividad da como resultado la activación de la enzima. El glucagón tiene un efecto antagonista y aumenta la fosforilación, desactivación, inhibiendo así el ACC y ralentizando la síntesis de grasas.
La afectación de la ACC afecta la tasa de conversión de acetil-CoA en malonil-CoA. El aumento del nivel de malonil-CoA empuja el equilibrio para aumentar la producción de ácidos grasos a través de la biosíntesis. Los ácidos grasos de cadena larga son reguladores alostéricos negativos de ACC y, por lo tanto, cuando la célula tiene suficientes ácidos grasos de cadena larga, eventualmente inhibirán la actividad de ACC y detendrán la síntesis de ácidos grasos.
Las concentraciones de AMP y ATP de la célula actúan como una medida de las necesidades de ATP de una célula. Cuando se agota el ATP, hay un aumento de 5'AMP. Este aumento activa la proteína quinasa activada por AMP , que fosforila el ACC y, por lo tanto, inhibe la síntesis de grasas. Esta es una forma útil de garantizar que la glucosa no se desvíe por una ruta de almacenamiento en momentos en que los niveles de energía son bajos.
ACC también es activado por citrato. Cuando hay abundante acetil-CoA en el citoplasma celular para la síntesis de grasas, se produce a una velocidad adecuada.
Regulación transcripcional
Se ha encontrado que los SREBP juegan un papel con los efectos nutricionales u hormonales sobre la expresión del gen lipogénico. [dieciséis]
La sobreexpresión de SREBP-1a o SREBP-1c en células de hígado de ratón da como resultado la acumulación de triglicéridos hepáticos y niveles más altos de expresión de genes lipogénicos. [17]
La expresión de genes lipogénicos en el hígado a través de la glucosa y la insulina está moderada por SREBP-1. [18] El efecto de la glucosa y la insulina sobre el factor transcripcional puede ocurrir a través de varias vías; Existe evidencia que sugiere que la insulina promueve la expresión de ARNm de SREBP-1 en adipocitos [19] y hepatocitos. [20] También se ha sugerido que la hormona aumenta la activación transcripcional por SREBP-1 a través de la fosforilación dependiente de MAP-quinasa independientemente de los cambios en los niveles de ARNm. [21] Junto con la insulina, la glucosa también ha demostrado promover la actividad de SREBP-1 y la expresión de ARNm. [22]
Referencias
- ↑ a b c d e Kersten S (abril de 2001). "Mecanismos de regulación nutricional y hormonal de la lipogénesis" . Rep . EMBO 2 (4): 282–6. doi : 10.1093 / embo-reports / kve071 . PMC 1083868 . PMID 11306547 .
- ^ Hoffman, Simon; Alvares, Danielle; Adeli, Khosrow (2019). "Lipogénesis intestinal: cómo los carbohidratos activan la producción de triglicéridos en el intestino" . Opinión Actual en Nutrición Clínica y Cuidados Metabólicos . 22 (4): 284–288. doi : 10.1097 / MCO.0000000000000569 . ISSN 1473-6519 . PMID 31107259 .
- ^ Figueroa-Juárez, Elizabeth; Noriega, Lilia G .; Pérez-Monter, Carlos; Alemán, Gabriela; Hernández-Pando, Rogelio; Correa-Rotter, Ricardo; Ramírez, Victoria; Tovar, Armando R .; Torre-Villalvazo, Iván; Tovar-Palacio, Claudia (07/01/2021). "El papel de la respuesta de la proteína desplegada en la lipogénesis renal en ratones C57BL / 6" . Biomoléculas . 11 (1). doi : 10.3390 / biom11010073 . ISSN 2218-273X . PMC 7825661 . PMID 33430288 .
- ^ López, Miguel; Vidal-Puig, Antonio (2008). "Lipogénesis cerebral y regulación del metabolismo energético" . Opinión Actual en Nutrición Clínica y Cuidados Metabólicos . 11 (4): 483–490. doi : 10.1097 / MCO.0b013e328302f3d8 . ISSN 1363-1950 . PMID 18542011 .
- ^ Universidad de Elmhurst. "Lipogénesis" . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2007 . Consultado el 22 de diciembre de 2007 .
- ^ J. Pearce (1983). "Síntesis de ácidos grasos en hígado y tejido adiposo" . Actas de la Sociedad de Nutrición . 42 (2): 263-271. doi : 10.1079 / PNS19830031 . PMID 6351084 .
- ^ Stryer y col. , págs. 733–739.
- ^ Assimacopoulos-Jeannet, F .; Brichard, S .; Rencurel, F .; Cusin, I .; Jeanrenaud, B. (1 de febrero de 1995). "Efectos in vivo de la hiperinsulinemia sobre las enzimas lipogénicas y la expresión del transportador de glucosa en el hígado de rata y los tejidos adiposos". Metabolismo: clínico y experimental . 44 (2): 228–233. doi : 10.1016 / 0026-0495 (95) 90270-8 . ISSN 0026-0495 . PMID 7869920 .
- ^ Foretz, M .; Guichard, C .; Ferré, P .; Foufelle, F. (26 de octubre de 1999). "La proteína de unión del elemento regulador de esteroles-1c es un mediador principal de la acción de la insulina en la expresión hepática de la glucoquinasa y los genes relacionados con la lipogénesis" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (22): 12737–12742. doi : 10.1073 / pnas.96.22.12737 . ISSN 0027-8424 . PMC 23076 . PMID 10535992 .
- ^ Soukas, A .; Cohen, P .; Socci, ND; Friedman, JM (15 de abril de 2000). "Patrones específicos de leptina de expresión génica en tejido adiposo blanco" . Genes y desarrollo . 14 (8): 963–980. ISSN 0890-9369 . PMC 316534 . PMID 10783168 .
- ^ Etherton, TD (1 de noviembre de 2000). "La biología de la somatotropina en el crecimiento del tejido adiposo y la partición de nutrientes" . La Revista de Nutrición . 130 (11): 2623–2625. doi : 10.1093 / jn / 130.11.2623 . ISSN 0022-3166 . PMID 11053496 .
- ^ Yin, D .; Clarke, SD; Peters, JL; Etherton, TD (1 de mayo de 1998). "La disminución dependiente de somatotropina en la abundancia de ARNm de la sintasa de ácidos grasos en los adipocitos 3T3-F442A es el resultado de una disminución en la transcripción génica y la estabilidad del ARNm" . La revista bioquímica . 331 (Parte 3) (3): 815–820. doi : 10.1042 / bj3310815 . ISSN 0264-6021 . PMC 1219422 . PMID 9560309 .
- ^ Teglund, S .; McKay, C .; Schuetz, E .; van Deursen, JM; Stravopodis, D .; Wang, D .; Brown, M .; Bodner, S .; Grosveld, G. (29 de mayo de 1998). "Las proteínas Stat5a y Stat5b tienen funciones esenciales y no esenciales, o redundantes, en las respuestas de las citocinas". Celular . 93 (5): 841–850. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81444-0 . ISSN 0092-8674 . PMID 9630227 . S2CID 8683727 .
- ^ Sniderman, AD; Maslowska, M .; Cianflone, K. (1 de junio de 2000). "De ratones y hombres (y mujeres) y la vía de la proteína estimulante de la acilación". Opinión actual en lipidología . 11 (3): 291-296. doi : 10.1097 / 00041433-200006000-00010 . ISSN 0957-9672 . PMID 10882345 .
- ^ Murray, I .; Sniderman, AD; Cianflone, K. (1 de septiembre de 1999). "Aclaramiento de triglicéridos mejorado con proteína estimulante de acilación humana intraperitoneal en ratones C57BL / 6". La Revista Estadounidense de Fisiología . 277 (3 Pt 1): E474–480. doi : 10.1152 / ajpendo.1999.277.3.E474 . ISSN 0002-9513 . PMID 10484359 .
- ^ Hua, X; Yokoyama, C; Wu, J; Briggs, MR; Brown, MS; Goldstein, JL; Wang, X (15 de diciembre de 1993). "SREBP-2, una segunda proteína de cremallera básica-hélice-bucle-hélice-leucina que estimula la transcripción al unirse a un elemento regulador de esteroles" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (24): 11603-11607. doi : 10.1073 / pnas.90.24.11603 . ISSN 0027-8424 . PMC 48032 . PMID 7903453 .
- ^ Horton, JD; Shimomura, I. (1 de abril de 1999). "Proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles: activadores de la biosíntesis de colesterol y ácidos grasos". Opinión actual en lipidología . 10 (2): 143–150. doi : 10.1097 / 00041433-199904000-00008 . ISSN 0957-9672 . PMID 10327282 .
- ^ Shimano, H .; Yahagi, N .; Amemiya-Kudo, M .; Hasty, AH; Osuga, J .; Tamura, Y .; Shionoiri, F .; Iizuka, Y .; Ohashi, K. (10 de diciembre de 1999). "Proteína 1 de unión al elemento regulador de esteroles como factor de transcripción clave para la inducción nutricional de genes de enzimas lipogénicas" . La Revista de Química Biológica . 274 (50): 35832–35839. doi : 10.1074 / jbc.274.50.35832 . ISSN 0021-9258 . PMID 10585467 .
- ^ Kim, JB; Sarraf, P; Wright, M; Yao, KM; Mueller, E; Solanes, G; Lowell, BB; Spiegelman, BM (1 de enero de 1998). "Regulación nutricional e insulínica de la expresión génica de la sintetasa de ácidos grasos y leptina a través de ADD1 / SREBP1" (PDF) . Revista de investigación clínica . 101 (1): 1–9. doi : 10.1172 / JCI1411 . ISSN 0021-9738 . PMC 508533 . PMID 9421459 .
- ^ Foretz, Marc; Pacot, Corinne; Dugail, Isabelle; Lemarchand, Patricia; Guichard, Colette; le Lièpvre, Xavier; Berthelier-Lubrano, Cécile; Spiegelman, Bruce; Kim, Jae Bum (1 de mayo de 1999). "ADD1 / SREBP-1c es necesario en la activación de la expresión de genes lipogénicos hepáticos por glucosa" . Biología Molecular y Celular . 19 (5): 3760–3768. doi : 10.1128 / mcb.19.5.3760 . ISSN 0270-7306 . PMC 84202 . PMID 10207099 .
- ^ Roth, G .; Kotzka, J .; Kremer, L .; Lehr, S .; Lohaus, C .; Meyer, ÉL; Krone, W .; Müller-Wieland, D. (27 de octubre de 2000). "MAP quinasas Erk1 / 2 fosforilan la proteína de unión al elemento regulador de esterol (SREBP) -1a en la serina 117 in vitro" . La Revista de Química Biológica . 275 (43): 33302–33307. doi : 10.1074 / jbc.M005425200 . ISSN 0021-9258 . PMID 10915800 .
- ^ Hasty, AH; Shimano, H .; Yahagi, N .; Amemiya-Kudo, M .; Perrey, S .; Yoshikawa, T .; Osuga, J .; Okazaki, H .; Tamura, Y. (6 de octubre de 2000). "La proteína de unión al elemento regulador de esteroles-1 está regulada por glucosa a nivel transcripcional" . La Revista de Química Biológica . 275 (40): 31069–31077. doi : 10.1074 / jbc.M003335200 . ISSN 0021-9258 . PMID 10913129 .