Translocador de nucleótidos de adenina

El translocador de nucleótidos de adenina ( ANT ), también conocido como translocasa de ADP / ATP ( ANT ), proteína transportadora de ADP / ATP ( AAC ) o transportador de ADP / ATP mitocondrial, intercambia ATP libre con ADP libre a través de la membrana mitocondrial interna . ^[1]^{[2] La} ANT es la proteína más abundante en la membrana mitocondrial interna y pertenece a la familia de los portadores mitocondriales . ^[3]

El ADP libre se transporta desde el citoplasma a la matriz mitocondrial, mientras que el ATP producido a partir de la fosforilación oxidativa se transporta desde la matriz mitocondrial al citoplasma , proporcionando así a las células su principal moneda de energía. ^{[4] Las} translocaciones de ADP / ATP son exclusivas de los eucariotas y se cree que han evolucionado durante la eucariogénesis . ^[5] Las células humanas expresan cuatro translocasas de ADP / ATP: SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 y SLC25A31 , que constituyen más del 10% de la proteína en la membrana mitocondrial interna. ^[6]Estas proteínas se clasifican en la superfamilia de portadores mitocondriales .

Tipos

En los humanos, existen tres isoformas ANT paraólogas :

SLC25A4 : se encuentra principalmente en el corazón y el músculo esquelético.
SLC25A5 : expresado principalmente en fibroblastos
SLC25A6 : se expresa principalmente en el hígado

Estructura

Una vista lateral de la translocasa que abarca la membrana mitocondrial interna. Las seis hélices α se indican con diferentes colores. El bolsillo de unión está actualmente abierto hacia el lado citoplásmico y se unirá al ADP, transportándolo a la matriz. (Desde PDB : 1OKC )

La translocasa (como una superficie molecular, verde) vista desde ambos lados de una bicapa lipídica que representa la membrana mitocondrial interna. Panel izquierdo (IM): vista desde el espacio intermembrana. La proteína está en conformación abierta hacia este lado. Panel derecho (M): vista desde la matriz. La proteína se cierra hacia este lado.

Durante mucho tiempo se pensó que la ANT funcionaba como un homodímero, pero este concepto fue desafiado por la estructura de proyección de la levadura Aac3p resuelta por cristalografía electrónica, que mostró que la proteína era tres veces simétrica y monomérica, con la ruta de translocación del sustrato a través de el centro. ^[7] La estructura atómica del ANT bovino confirmó esta noción y proporcionó el primer pliegue estructural de un portador mitocondrial. ^[8] Trabajos posteriores han demostrado que ANT es un monómero en los detergentes ^[9] y funciona como un monómero en las membranas mitocondriales. ^[10]^[11]

ADP / ATP translocase 1 es el principal AAC en las células humanas y la proteína arquetípica de esta familia. Tiene una masa de aproximadamente 30 kDa, que consta de 297 residuos. ^[12] Forma seis hélices α transmembrana que forman un barril que da como resultado una profunda depresión en forma de cono accesible desde el exterior donde se une el sustrato . La bolsa de unión, conservada en la mayoría de las isoformas , consiste principalmente en residuos básicos que permiten una fuerte unión a ATP o ADP y tiene un diámetro máximo de 20 Å y una profundidad de 30 Å. ^[8] De hecho, se ha demostrado que los residuos de arginina 96, 204, 252, 253 y 294, así como la lisina 38, son esenciales para la actividad del transportador.^[13]

Función

La translocasa de ADP / ATP transporta el ATP sintetizado a partir de la fosforilación oxidativa al citoplasma, donde puede usarse como la principal moneda de energía de la célula para impulsar reacciones termodinámicamente desfavorables. Después de la consiguiente hidrólisis de ATP en ADP, el ADP se transporta de regreso a la matriz mitocondrial, donde se puede refosforilar a ATP. Debido a que un ser humano normalmente intercambia el equivalente de su propia masa de ATP a diario, la translocasa de ADP / ATP es una proteína transportadora importante con importantes implicaciones metabólicas . ^[4]^[8]

ANT transporta las formas libres, es decir, desprotonadas, sin magnesio , sin calcio, de ADP y ATP , en una proporción de 1: 1. ^{[1] El} transporte es completamente reversible y su direccionalidad está gobernada por las concentraciones de sus sustratos (ADP y ATP dentro y fuera de las mitocondrias), los quelantes de los nucleótidos de adenina y el potencial de membrana mitocondrial. La relación de estos parámetros puede expresarse mediante una ecuación que resuelva el "potencial de inversión del ANT" (Erev_ANT), un valor del potencial de membrana mitocondrial en el que el ANT no realiza ningún transporte neto de nucleótidos de adenina. ^[14]^{[ 15]}^[16] La ANT y la ATP sintasa F0-F1no están necesariamente en sincronía direccional. ^[14]

Además del intercambio de ADP y ATP a través de la membrana mitocondrial interna, el ANT también exhibe una actividad de desacoplamiento intrínseca ^[1]^[17]

La ANT es un importante modulador ^[18] y posible componente estructural del Poro de Transición de Permeabilidad Mitocondrial, un canal involucrado en diversas patologías cuya función aún es difícil de alcanzar. Karch y col. proponen un "modelo de múltiples poros" en el que ANT es al menos uno de los componentes moleculares del poro. ^[19]

Mecanismo Translocase

En condiciones normales, el ATP y el ADP no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna debido a sus altas cargas negativas, pero la translocasa de ADP / ATP, un antiportador , acopla el transporte de las dos moléculas. La depresión en ADP / ATP translocase alternativamente se enfrenta a la matriz y los lados citoplásmicos de la membrana. El ADP en el espacio intermembrana, proveniente del citoplasma, se une a la translocasa e induce su eversión, lo que resulta en la liberación de ADP en la matriz. La unión de ATP de la matriz induce la eversión y da como resultado la liberación de ATP en el espacio intermembrana, que posteriormente se difunde al citoplasma y, concomitantemente, devuelve la translocasa a su conformación original. ^{[4] El} ATP y el ADP son los únicos nucleótidos naturales.reconocido por el translocase. ^[8]

El proceso neto se denota por:

ADP ³⁻_citoplasma + ATP ⁴⁻_matriz → ADP ³⁻_matriz + ATP ⁴⁻_citoplasma

El intercambio de ADP / ATP es energéticamente caro: aproximadamente el 25% de la energía producida por la transferencia de electrones por respiración aeróbica , o un ión de hidrógeno , se consume para regenerar el potencial de membrana que es aprovechado por ADP / ATP translocase. ^[4]

El translocador circula entre dos estados, llamados estado citoplasmático y de matriz, abriéndose a estos compartimentos de forma alterna. ^[1]^[2] Hay estructuras disponibles que muestran el translocador bloqueado en un estado citoplasmático por el inhibidor carboxatractyloside , ^[8]^[20] o en el estado de matriz por el inhibidor ácido bongkrekic. ^[21]

Alteraciones

Enfermedades raras pero graves, como las miopatías mitocondriales, se asocian con translocasas de ADP / ATP humano disfuncionales. Las miopatías mitocondriales (MM) se refieren a un grupo de trastornos clínica y bioquímicamente heterogéneos que comparten características comunes de las principales anomalías estructurales mitocondriales en el músculo esquelético . El principal sello morfológico del MM son las fibras rojas irregulares que contienen acumulaciones periféricas e intermiofibrilares de mitocondrias anormales. ^[22]^[23] En particular, oftalmoplejía externa progresiva autosómica dominante (adPEO) es un trastorno común asociado con translocasa disfuncional de ADP / ATP y puede inducir la parálisis de los músculos responsables de los movimientos oculares. Los síntomas generales no se limitan a los ojos y pueden incluir intolerancia al ejercicio, debilidad muscular, déficit auditivo y más. adPEO muestra patrones de herencia mendeliana pero se caracteriza por deleciones de ADN mitocondrial (ADNmt) a gran escala . El ADNmt contiene pocos intrones o regiones de ADN no codificantes, lo que aumenta la probabilidad de mutaciones perjudiciales . Por lo tanto, cualquier modificación del ADNmt de translocasas de ADP / ATP puede conducir a un transportador disfuncional, ^[24] particularmente residuos involucrados en el bolsillo de unión que comprometerán la eficacia de las translocasas. ^[13] El MM se asocia comúnmente con translocasas disfuncionales de ADP / ATP, pero el MM puede inducirse a través de muchas anomalías mitocondriales diferentes.

Inhibición

Ácido bongkrekico

La translocasa de ADP / ATP es inhibida muy específicamente por dos familias de compuestos. La primera familia, que incluye atractyloside (ATR) y carboxatractyloside (CATR), se une a la translocasa de ADP / ATP desde el lado citoplásmico, bloqueándola en una conformación abierta del lado citoplásmico. En contraste, la segunda familia, que incluye el ácido bongkrekico (BA) y el ácido isobongkrekico (isoBA), une la translocasa de la matriz, bloqueándola en una conformación abierta del lado de la matriz. ^[7] Los grupos cargados negativamente de los inhibidores se unen fuertemente a los residuos cargados positivamente en lo profundo del bolsillo de unión. La alta afinidad ( K den el rango nanomolar) hace que cada inhibidor sea un veneno mortal al obstruir la respiración celular / transferencia de energía al resto de la célula. ^[8] Hay estructuras disponibles que muestran al translocador bloqueado en un estado citoplásmico por el inhibidor carboxiatractilosido , ^[8]^[20] o en el estado de matriz por el inhibidor ácido bongkrekico. ^[21]

Historia

En 1955, Siekevitz y Potter demostraron que los nucleótidos de adenina se distribuían en las células en dos grupos ubicados en los compartimentos mitocondrial y citosólico. ^[25] Poco después, Pressman planteó la hipótesis de que los dos grupos podrían intercambiar nucleótidos. ^[26] Sin embargo, la existencia de un transportador ADP / ATP no se postuló hasta 1964 cuando Bruni et al. descubrió un efecto inhibidor de atractyloside sobre el sistema de transferencia de energía (fosforilación oxidativa) y los sitios de unión de ADP de las mitocondrias de hígado de rata . ^[27] Poco después, se realizó una cantidad abrumadora de investigación para probar la existencia y dilucidar el vínculo entre ADP / ATP translocase y el transporte de energía. ^[28]^[29]^{[30] El} cDNA de ADP / ATP translocase fue secuenciado para bovinos en 1982^[31] y una especie de levadura Saccharomyces cerevisiae en 1986^[32] antes de que finalmente Battini et al. secuenció un clon de ADNc del transportador humano en 1989. La homología en las secuencias codificantes entre translocasas de ADP / ATP humana y de levadura fue del 47%, mientras que las secuencias bovina y humana se extendieron notablemente hasta 266 de 297 residuos, o el 89,6%. En ambos casos, los residuos más conservados se encuentran en el bolsillo de unión del sustrato de ADP / ATP. ^[12]

Ver también

Portador mitocondrial
Respiración celular
Fosforilación oxidativa

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