Los portadores mitocondriales son proteínas de la familia de portadores de solutos 25 que transfieren moléculas a través de las membranas de las mitocondrias . [1] Los portadores mitocondriales también se clasifican en la base de datos de clasificación de transportadores . La superfamilia de portadores mitocondriales ( MC ) se ha ampliado para incluir tanto la familia de portadores mitocondriales ( MC ) original ( TC # 2.A.29 ) como la familia de fusión de membranas interior / exterior mitocondrial (MMF) ( TC # 1.N.6) ). [2]
Identificadores | ||||||||||
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Símbolo | Mito_carr | |||||||||
Pfam | PF00153 | |||||||||
InterPro | IPR018108 | |||||||||
PROSITE | PDOC00189 | |||||||||
SCOP2 | 1okc / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
TCDB | 2.A.29 | |||||||||
Superfamilia OPM | 21 | |||||||||
Proteína OPM | 1okc | |||||||||
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MC Superfamilia | |
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Identificadores | |
Símbolo | ? |
InterPro | IPR023395 |
Filogenia
Los miembros de la familia MC ( TC # 2.A.29 ) se encuentran exclusivamente en orgánulos eucariotas aunque están codificados de forma nuclear. La mayoría se encuentran en las mitocondrias, pero algunas se encuentran en los peroxisomas de los animales, en los hidrogenosomas de los hongos anaeróbicos y en los amiloplastos de las plantas.
15 parálogos de la familia MC están codificados dentro del genoma de Saccharomyces cerevisiae . Se han identificado 50 en humanos, 58 en A. thaliana y 35 en S. cerevisiae . Se desconocen las funciones de muchos de los homólogos humanos, pero la mayoría de los homólogos de levadura se han identificado funcionalmente. [3] [4] Ver TCDB para asignaciones funcionales
Función
Muchas proteínas MC catalizan preferentemente el intercambio de un soluto por otro ( anti - puerto ). Una variedad de estas proteínas transportadoras de sustrato , que participan en la transferencia de energía, se han encontrado en las membranas internas de las mitocondrias y otros orgánulos eucariotas como el peroxisoma y facilitan el transporte de iones inorgánicos, nucleótidos, aminoácidos, cetoácidos y cofactores a través la membrana. [5] [6] [7] [8] Estas proteínas incluyen:
- Proteína transportadora de ADP / ATP ( translocasa ADP-ATP ; es decir, TC # 2.A.29.1.2 )
- Proteína transportadora de 2-oxoglutarato / malato ( SLC25A11 ; TC # 2.A.29.2.11 ) [9]
- proteína transportadora de fosfato ( SLC25A3 ; TC # 2.A.29.4.2 )
- Proteína de transporte de tricarboxilato ( SLC25A1 , o proteína de transporte de citrato ; TC # 2.A.29.7.2 ) [9]
- Proteína portadora de la enfermedad de Graves ( SLC25A16 ; TC # 2.A.29.12.1 )
- Proteínas mitocondriales de levadura MRS3 ( TC # 2.A.29.5.1 ) y MRS4 ( TC # 2.A.29.5.2 )
- Proteína portadora de FAD mitocondrial de levadura ( TC # 2.A.29.10.1 )
- Así como muchos otros. [10] [11]
Los aspectos funcionales de estas proteínas, incluido el transporte de metabolitos, han sido revisados por el Dr. Ferdinando Palmieri y el Dr. Ciro Leonardo Pierri (2010). [12] [13] [14] Las enfermedades causadas por defectos de los portadores mitocondriales son revisadas por Palmieri et al. (2008) y por Gutiérrez-Aguilar y Baines 2013. [15] [16] Las mutaciones de genes portadores mitocondriales implicados en funciones mitocondriales distintas de la fosforilación oxidativa son responsables de la deficiencia de portador de carnitina / acilcarnitina, síndrome HHH , deficiencia de isoforma 2 de aspartato / glutamato, Microcefalia amish y epilepsia mioclónica neonatal. Estos trastornos se caracterizan por disfunciones metabólicas específicas, dependiendo del papel fisiológico del portador afectado en el metabolismo intermedio. Los defectos de los portadores mitocondriales que suministran a las mitocondrias los sustratos de la fosforilación oxidativa, el fosfato inorgánico y el ADP, son responsables de enfermedades caracterizadas por una producción defectuosa de energía. [15] Se han identificado y analizado los residuos involucrados en la unión del sustrato en el medio del transportador y la compuerta. [8]
Estructura
Las permeasas de la familia MC (la familia SLC25 humana) poseen seis hélices α transmembrana. Las proteínas tienen un tamaño bastante uniforme de aproximadamente 300 residuos. Surgieron por triplicación intragénica en tándem en la que un elemento genético que codificaba dos llaves dio lugar a uno que codificaba seis llaves. [17] Este evento puede haber ocurrido hace menos de 2 mil millones de años cuando las mitocondrias desarrollaron por primera vez sus funciones endosimbióticas especializadas dentro de las células eucariotas. [18] Los miembros de la familia MC son monómeros funcionales y estructurales, aunque los primeros informes indicaron que son dímeros. [3] [4]
La mayoría de las proteínas MC contienen una estructura primaria que exhibe tres repeticiones, cada una de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos de longitud, y ambos extremos N y C se enfrentan al espacio intermembrana . Todos los portadores contienen una secuencia común, denominada motivo MCF, en cada región repetida, con alguna variación en una o dos secuencias distintivas. [1]
Entre los miembros de la familia de portadores mitocondriales que se han identificado, está el portador de ADP / ATP (AAC; TC # 2.A.29.1.1 ) el responsable de importar ADP a las mitocondrias y exportar ATP fuera de las mitocondrias y en el citosol después de la síntesis. [19] La AAC es una proteína de membrana integral que se sintetiza sin una presecuencia escindible, pero en su lugar contiene información de orientación interna. [20] Consiste en una estructura en forma de canasta con seis hélices transmembrana que están inclinadas con respecto a la membrana, 3 de ellas "torcidas" debido a la presencia de residuos prolil . [1]
Es probable que los residuos que son importantes para el mecanismo de transporte sean simétricos, mientras que los residuos implicados en la unión del sustrato serán asimétricos, lo que refleja la asimetría de los sustratos. Al puntuar la simetría de los residuos en la secuencia se repite, Robinson et al. (2008) identificaron los sitios de unión al sustrato y las redes de puentes salinos que son importantes para el transporte. El análisis de simetría proporciona una evaluación del papel de los residuos y proporciona pistas sobre las identidades químicas de los sustratos de los transportadores no caracterizados. [21]
Hay estructuras del portador de ADP / ATP mitocondrial en dos estados diferentes. Uno es el estado citoplásmico, inhibido por carboxiatractilosido , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible al espacio intermembrana, que confluye con el citosol, es decir, el portador de ADP / ATP mitocondrial bovino PDB : 1OKC / PDB : 2C3E , [22 ] [23] el portador de ADP / ATP de levadura Aac2p PDB : 4C9G / PDB : 4C9H , [24] el portador de ADP / ATP de levadura Aac3p PDB : 4C9J / PDB : 4C9Q , [24] Otro es el estado de matriz, inhibido por el ácido bongkrekic , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible a la matriz mitocondrial, es decir, el portador de ADP / ATP mitocondrial fúngico PDB : 6GCI . [25] Además, hay estructuras de los dominios reguladores de calcio del portador de ATP-Mg / Pi mitocondrial en el estado unido a calcio PDB : 4ZCU / PDB : 4N5X [26] [27] y portadores de aspartato / glutamato mitocondrial en diferentes estados normativos PDB : 4P5X / PDB : 4P60 / PDB : 4P5W . [28]
Sustratos
Los portadores mitocondriales transportan aminoácidos , cetoácidos , nucleótidos , iones inorgánicos y cofactores a través de la membrana interna mitocondrial . Los transportadores constan de seis hélices alfa transmembrana con pseudo-simetría triple. [29]
Los sustratos transportados de los miembros de la familia MC pueden unirse al fondo de la cavidad y la translocación da como resultado una transición transitoria de una conformación de "pozo" a una de "canal". [30] Un inhibidor de AAC, el carboxiatractilosido, probablemente se une donde se une el ADP, en el hoyo de la superficie exterior, bloqueando así el ciclo de transporte. Se cree que otro inhibidor, el ácido bongkrekico , estabiliza una segunda conformación, con el hoyo mirando hacia la matriz. En esta conformación, el inhibidor puede unirse al sitio de unión de ATP. Se han propuesto roles funcionales y estructurales para los residuos en los TMS. [31] [32] La firma del portador mitocondrial, Px [D / E] xx [K / R], de los portadores probablemente esté involucrada tanto en la biogénesis como en la actividad de transporte de estas proteínas. [33] Se identificó un homólogo en el genoma del mimivirus y se demostró que es un transportador de dATP y dTTP. [34]
Ejemplos de compuestos transportados incluyen:
- citrato - SLC25A1
- ornitina - SLC25A2 , SLC25A15
- fosfato - SLC25A3 , SLC25A23 , SLC25A24 , SLC25A25
- nucleótido de adenina - SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 , SLC25A31
- dicarboxilato - SLC25A10
- oxoglutarato - SLC25A11
- glutamato - SLC25A22
Ejemplos de
Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:
- HDMCP , MCART1 , MCART2 , MCART6 , MTCH1 , MTCH2
- UCP1 , UCP2 , UCP3
- SLC25A1 , SLC25A3 , SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 , SLC25A10 , SLC25A11 , SLC25A12 , SLC25A13 , SLC25A14 , SLC25A16 , SLC25A17 , SLC25A18 , SLC25A19 , SLC25A21 , SLC25A22 , SLC25A23 , SLC25A24 , SLC25A25 , SLC25A26 , SLC25A27 , SLC25A28 , SLC25A29 , SLC25A30 , SLC25A31 , SLC25A32 , SLC25A33 , SLC25A34 , SLC25A35 , SLC25A36 , SLC25A37 , SLC25A38 , SLC25A39 , SLC25A40 , SLC25A41 , SLC25A42 , SLC25A43 , SLC25A44 , SLC25A45 , SLC25A46 , SLC25A48
La levadura Ugo1 es un ejemplo de la familia MMF, pero esta proteína no tiene ortólogo humano.
Referencias
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enlaces externos
- Obtener una buena tasa de intercambio: artículo sobre el portador de ADP-ATP mitocondrial en PDBe
- Base de datos de clasificación de transportadores: superfamilia de transportadores mitocondriales