Terapia génica de la retina humana
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La terapia génica de la retina es prometedora en el tratamiento de diferentes formas de ceguera hereditaria y no hereditaria .

En 2008, tres grupos de investigación independientes informaron que los pacientes con la rara enfermedad genética de la retina , amaurosis congénita de Leber, habían sido tratados con éxito mediante terapia génica con virus adenoasociados (AAV). [1] [2] [3] En los tres estudios, se usó un vector AAV para entregar una copia funcional del gen RPE65, que restauró la visión en niños que padecían LCA. Estos resultados fueron ampliamente vistos como un éxito en el campo de la terapia génica y han generado entusiasmo e impulso para las aplicaciones mediadas por AAV en la enfermedad de la retina.

En la terapia génica de la retina, los vectores más utilizados para la administración de genes oculares se basan en virus adenoasociados . La gran ventaja de usar virus adenoasociados para la terapia génica es que presenta respuestas inmunitarias mínimas y media la expresión transgénica a largo plazo en una variedad de tipos de células retinianas. Por ejemplo, las uniones estrechas que forman la barrera sangre-retina separan el espacio subretiniano del suministro de sangre , lo que brinda protección contra los microbios y disminuye la mayoría de los daños mediados por el sistema inmunitario. [4]

Todavía falta mucho conocimiento sobre las distrofias de la retina. Se necesita una caracterización detallada para mejorar el conocimiento. Para abordar este problema, la creación de Registros es un intento de agrupar y caracterizar las enfermedades raras. Los registros ayudan a localizar y medir todo el fenotipo de estas condiciones y, por lo tanto, a facilitar un seguimiento y proporcionar una fuente de información a la comunidad científica. Los diseños de registros varían de una región a otra, sin embargo, la localización y caracterización del fenotipo son el oro estándar. Ejemplos de registros son: RetMxMap <ARVO 2009>. Registro mexicano y latinoamericano creado desde 2009. Este registro fue creado por la Dra. Adda Lízbeth Villanueva Avilés. Es una científica clínica que cartografía genética de distrofias de retina heredadas en México y otros países latinos.

Ensayos clínicos

Amaurosis congénita de Leber

Los estudios preclínicos en modelos de ratón de la amaurosis congénita de Leber (LCA) se publicaron en 1996 y un estudio en perros publicado en 2001. En 2008, tres grupos informaron resultados de ensayos clínicos que utilizaron virus adenoasociados para LCA. En estos estudios, se administró un vector AAV que codifica el gen RPE65 mediante una "inyección subretiniana", en la que se inyecta una pequeña cantidad de líquido debajo de la retina en un breve procedimiento quirúrgico. [5] El desarrollo continuó, y en diciembre de 2017 la FDA aprobó Voretigene neparvovec (Luxturna), un virus adenoasociadoTerapia génica basada en vectores para niños y adultos con mutaciones del gen bialélico RPE65 responsables de la distrofia retiniana, incluida la amaurosis congénita de Leber. Las personas deben tener células retinianas viables como requisito previo para la administración intraocular del fármaco. [6]

La degeneración macular relacionada con la edad

Tras los exitosos ensayos clínicos en LCA, los investigadores han estado desarrollando tratamientos similares utilizando virus adenoasociados para la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Hasta la fecha, los esfuerzos se han centrado en la administración a largo plazo de inhibidores de VEGF para tratar la forma húmeda de la degeneración macular. Mientras que la DMAE húmeda se trata actualmente mediante inyecciones frecuentes de proteína recombinante en el globo ocular, el objetivo de estos tratamientos es el control de la enfermedad a largo plazo después de una sola administración. Uno de estos estudios se está llevando a cabo en el Lions Eye Institute de Australia [7] en colaboración con Avalanche Biotechnologies, una empresa de biotecnología con sede en Estados Unidos. Otro estudio en etapa inicial está patrocinado por Genzyme Corporation .[8]

Coroideremia

En octubre de 2011, se anunció el primer ensayo clínico para el tratamiento de la coroideremia . [9] El Dr. Robert MacLaren de la Universidad de Oxford, quien dirigió el ensayo, co-desarrolló el tratamiento con el Dr. Miguel Seabra del Imperial College de Londres. Este ensayo de fase 1/2 utilizó AAV subretiniano para restaurar el gen REP en pacientes afectados. [10] Los resultados iniciales del ensayo se informaron en enero de 2014 como prometedores, ya que los seis pacientes tenían mejor visión. [11] [12]

Daltonismo

Artículo principal: Terapia genética para el daltonismo

Investigaciones recientes han demostrado que AAV puede restaurar con éxito la visión de los colores para tratar el daltonismo en monos adultos. [13] Aunque este tratamiento aún no ha entrado en ensayos clínicos en humanos, este trabajo se consideró un gran avance en la capacidad de apuntar a los fotorreceptores de cono. [14]

Mecanismo

Componentes fisiológicos en la terapia génica retiniana

La retina neural de los vertebrados compuesta por varias capas y distintos tipos de células (ver anatomía de la retina humana ). Varios de estos tipos de células están implicados en enfermedades de la retina, incluidas las células ganglionares de la retina , que se degeneran en el glaucoma, los fotorreceptores de bastón y cono , que responden a la luz y se degeneran en la retinitis pigmentosa , la degeneración macular y otras enfermedades de la retina, y la retina. epitelio pigmentario (EPR), que apoya a los fotorreceptores y también está implicado en la retinosis pigmentaria y la degeneración macular .

En la terapia génica de la retina , el VAA es capaz de "transducir" estos diversos tipos de células entrando en las células y expresando la secuencia de ADN terapéutica. Dado que las células de la retina no se dividen, el VAA continúa persistiendo y proporciona la expresión de la secuencia de ADN terapéutica durante un período de tiempo prolongado que puede durar varios años. [15]

Tropismo de AAV y vías de administración

AAV es capaz de transducir múltiples tipos de células dentro de la retina. El serotipo 2 de AAV, el tipo de AAV mejor estudiado, se administra comúnmente en una de dos vías: intravítrea o subretiniana. Por vía intravítrea, se inyecta AAV en el humor vítreo del ojo. Por vía subretiniana, se inyecta AAV por debajo de la retina, aprovechando el espacio potencial entre los fotorreceptores y la capa del EPR, en un breve procedimiento quirúrgico. Aunque esta es más invasiva que la vía intravítrea, el líquido es absorbido por el EPR y la retina se aplana en menos de 14 horas sin complicaciones. [1] El VAA intravítreo se dirige a las células ganglionares de la retina y algunas células gliales de Muller. El AAV subretinal se dirige eficazmente a los fotorreceptores y las células del RPE. [dieciséis][17]

La razón por la que diferentes vías de administración conducen a la transfección de diferentes tipos de células (p. Ej., Diferente tropismo ) es que la membrana limitante interna (ILM) y las diversas capas retinianas actúan como barreras físicas para la administración de fármacos y vectores a las capas retinianas más profundas. . [18] Por lo tanto, en general, la VAA subretiniana es de 5 a 10 veces más eficiente que la administración por vía intravítrea.

Modificación del tropismo y nuevos vectores AAV

Un factor importante en la entrega de genes es el desarrollo de tropismos celulares alterados para estrechar o ampliar la entrega de genes mediada por rAAV y aumentar su eficiencia en los tejidos. Las propiedades específicas como la conformación de la cápside, las estrategias de focalización celular pueden determinar qué tipos de células se ven afectados y también la eficiencia del proceso de transferencia de genes . Se pueden realizar diferentes tipos de modificaciones. Por ejemplo, modificación por cambios químicos, inmunológicos o genéticos que permiten que la cápside de AAV2 interactúe con moléculas específicas de la superficie celular . [19]

Los estudios iniciales con AAV en la retina han utilizado el serotipo 2 de AAV. Los investigadores ahora están comenzando a desarrollar nuevas variantes de AAV, basadas en serotipos de AAV de origen natural y variantes de AAV diseñadas. [20]

Se han aislado varios serotipos de AAV de origen natural que pueden transducir células retinianas. Después de la inyección intravítrea, solo los serotipos 2 y 8 de AAV fueron capaces de transducir las células ganglionares de la retina. Ocasionalmente, las células de Muller fueron transducidas por los serotipos 2, 8 y 9 de AAV. Después de la inyección subretiniana, los serotipos 2, 5, 7 y 8 transdujeron eficazmente los fotorreceptores y los serotipos 1, 2, 5, 7, 8 y 9 transducen eficazmente las células del EPR . [17]

Recientemente se ha descrito un ejemplo de una variante diseñada que transduce eficazmente la glía de Muller después de la inyección intravítrea, y se ha utilizado para rescatar un modelo animal de retinitis pigmentosa autosómica dominante agresiva . [21] [22]

AAV y privilegio inmunológico en la retina

Es importante destacar que la retina tiene un sistema inmunológico privilegiado y, por lo tanto, no experimenta una inflamación significativa o una respuesta inmune cuando se inyecta AAV. [23] La respuesta inmunitaria a los vectores de terapia génica es lo que ha provocado el fracaso de intentos previos de terapia génica, y se considera una ventaja clave de la terapia génica en el ojo. La readministración ha tenido éxito en animales grandes, lo que indica que no se genera una respuesta inmune duradera. [24]

Datos recientes indican que la ruta subretiniana puede estar sujeta a un mayor grado de privilegio inmunológico en comparación con la ruta intravítrea. [25]

Secuencia del promotor

La expresión en varios tipos de células retinianas puede determinarse mediante la secuencia promotora. Para restringir la expresión a un tipo celular específico, se puede usar un promotor específico de tejido o específico de tipo celular.

Por ejemplo, en ratas, el gen de la rodopsina murina impulsa la expresión en AAV2, el producto indicador de GFP se encontró solo en fotorreceptores de rata, no en ningún otro tipo de células retinianas o en el RPE adyacente después de la inyección subretiniana. Por otro lado, si se expresa de forma ubicua, el promotor-potenciador del citomegalovirus temprano-inmediato (CMV) se expresa en una amplia variedad de tipos de células transfectadas. Otros promotores ubicuos como el promotor CBA, una fusión del promotor de actina de pollo y el potenciador temprano inmediato de CMV, permite la expresión estable del indicador de GFP tanto en RPE como en células fotorreceptoras después de inyecciones subretinianas. [26]

Modulación de expresión

A veces, puede ser necesaria la modulación de la expresión del transgén, ya que una fuerte expresión constitutiva de un gen terapéutico en los tejidos de la retina podría ser perjudicial para la función de la retina a largo plazo. Se han utilizado diferentes métodos para la modulación de la expresión. Una forma es usar un sistema promotor regulable exógenamente en vectores AAV. Por ejemplo, el sistema de expresión inducible por tetraciclina utiliza un vector AAV2 silenciador / transactivador y una coinyección independiente que responde a la doxiciclina inducible. [26] [27] Cuando la inducción se produce por la doxiciclina oral , este sistema muestra una regulación estricta de la expresión génica tanto en las células fotorreceptoras como en las del RPE.

Ejemplos y modelos animales

Apuntando a RPE

Un estudio realizado por el Royal College of Surgeons (RCS) en un modelo de rata muestra que una mutación recesiva en un gen del receptor de tirposina quinasa, mertk da como resultado un codón de parada prematuro y una función de fagocitosis alterada por las células del RPE. Esta mutación provoca la acumulación de restos del segmento externo en el espacio subretiniano, lo que provoca la muerte de las células fotorreceptoras . El organismo modelo con esta enfermedad recibió una inyección subretiniana de AAV serotipo 2 que portaba un ADNc de Mertk de ratón bajo el control de los promotores CMV o RPE65. Se descubrió que este tratamiento prolonga la supervivencia de las células fotorreceptoras durante varios meses [28].y también el número de fotorreceptores fue 2,5 veces mayor en los ojos tratados con AAV-Mertk en comparación con los controles 9 semanas después de la inyección, también encontraron una menor cantidad de desechos en el espacio subretiniano.

La proteína RPE65 se usa en el ciclo de los retinoides donde el todo-trans-retinol dentro del segmento externo de la varilla se isomeriza a su forma 11-cis y se oxida a la retina 11-cis antes de que regrese al fotorreceptor y se una con la molécula de opsina para formar rodopsina funcional. [29] En el modelo de knockout animal (RPE65 - / -), el experimento de transferencia genética muestra que la administración intraocular temprana del vector RPE65 humano en el día embrionario 14 muestra una transducción eficiente del epitelio pigmentario de la retina en los ratones knockout RPE65 - / - y rescata las funciones visuales. Esto muestra que la terapia génica exitosa puede atribuirse a la administración intraocular temprana al animal enfermo.

Orientación de fotorreceptores

La retinosquisis juvenil es una enfermedad que afecta el tejido nervioso del ojo. Esta enfermedad es una enfermedad degenerativa recesiva ligada al cromosoma X de la región de la mácula central y está causada por una mutación en el gen RSI que codifica la proteína retinosquisina. La retinosquisina se produce en los fotorreceptores y las células bipolares y es fundamental para mantener la integridad sináptica de la retina. [26]

Específicamente, el vector AAV 5 que contiene el ADNc de RSI humano de tipo salvaje impulsado por un promotor de opsina de ratón mostró una recuperación estructural y funcional de la retina a largo plazo. Además, la fiabilidad estructural de la retina mejoró enormemente después del tratamiento, caracterizada por un aumento del grosor de la capa nuclear exterior . [26]

Retinitis pigmentosa

La retinosis pigmentaria es una enfermedad hereditaria que provoca ceguera nocturna progresiva y pérdida de la visión periférica como resultado de la muerte de las células fotorreceptoras. [26] [30] [31] La mayoría de las personas que padecen RP nacen con células bastón que están muertas o disfuncionales, por lo que son efectivamente ciegas durante la noche, ya que estas son las células responsables de la visión en niveles bajos de luz. Lo que sigue a menudo es la muerte de las células cónicas., responsable de la visión y agudeza del color, a los niveles de luz presentes durante el día. La pérdida de conos conduce a la ceguera total a los cinco años, pero es posible que no comience hasta muchos años después. Ha habido múltiples hipótesis sobre cómo la falta de células bastón puede conducir a la muerte de las células de los conos. Identificar un mecanismo para la RP es difícil porque hay más de 39 loci genéticos y genes correlacionados con esta enfermedad. En un esfuerzo por encontrar la causa de la RP, se han aplicado diferentes técnicas de terapia génica para abordar cada una de las hipótesis. [32]

Diferentes tipos de herencia pueden atribuirse a esta enfermedad; autosómica recesiva, autosómica dominante, ligada al cromosoma X, etc. La función principal de la rodopsina es iniciar la cascada de fototransducción . Las proteínas de opsina se producen en los segmentos internos de los fotorreceptores, luego se transportan al segmento externo y finalmente se fagocitan por las células del RPE. Cuando se producen mutaciones en la rodopsina, el movimiento direccional de las proteínas se ve afectado porque las mutaciones pueden afectar el plegamiento , la estabilidad y el tráfico intracelular de las proteínas. Un enfoque consiste en introducir ribozimas administradas por AAV diseñadas para apuntar y destruir un ARNm mutante. [26]

La forma en que funciona este sistema se mostró en un modelo animal que tiene un gen de rodopsina mutante. Las ribozimas de AAV inyectadas se optimizaron in vitro y se utilizaron para escindir la transcripción de ARNm mutante de P23H (donde ocurre la mayoría de las mutaciones) in vivo. [26]

Otra mutación en la proteína estructural de la rodopsina, específicamente la periferina 2, que es una glicoproteína de membrana involucrada en la formación del disco del segmento externo del fotorreceptor, puede conducir a la RP recesiva y la degeneración macular en humanos [30].(19). En un experimento con ratones, se administró a los ratones AAV2 que portaba un gen de periferina 2 de tipo salvaje impulsado por un promotor de rodopsina mediante inyección subretiniana. El resultado mostró una mejora en la estructura y función de los fotorreceptores que fue detectada por ERG (electrorretinograma). El resultado mostró una mejora de la estructura y función de los fotorreceptores que fue detectada por ERG. También se detectó periferina 2 en la capa del segmento externo de la retina 2 semanas después de la inyección y se observaron efectos terapéuticos tan pronto como 3 semanas después de la inyección. 9 meses después de la inyección, estaba presente un segmento externo bien definido que contenía tanto periferina 2 como rodopsina. [26]

Dado que la apoptosis puede ser la causa de la muerte de los fotorreceptores en la mayoría de las distrofias retinianas. Se sabe que los factores de supervivencia y los reactivos antiapoptoicos pueden ser un tratamiento alternativo si se desconoce la mutación para la terapia de reemplazo génico. Algunos científicos han experimentado con el tratamiento de este problema inyectando factores tróficos sustitutos en el ojo. Un grupo de investigadores inyectó la proteína del factor de viabilidad del cono derivado de la varilla (RdCVF) (codificada por el gen Nxnl1 (Txnl6)) en el ojo de los modelos de rata con mutación RP dominante más común. Este tratamiento demostró tener éxito en promover la supervivencia de la actividad de los conos, pero el tratamiento sirvió de manera aún más significativa para prevenir la progresión de la enfermedad al aumentar la función real de los conos. [33]También se llevaron a cabo experimentos para estudiar si el suministro de vectores AAV2 con ADNc para el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF) puede tener un efecto anti-apoptosis sobre las células bastón . [26] [34] Al observar un modelo animal, el transgén de opsina contiene una proteína truncada que carece de los últimos 15 aminoácidos del extremo C, lo que causa una alteración en el transporte de rodopsina al segmento externo y conduce a la degeneración de la retina. [26] Cuando se administra el vector AAV2-CBA-GDNF en el espacio subretiniano, los fotorreceptores se estabilizaron y los fotorreceptores de varillas aumentaron y esto se observó en la función mejorada del análisis ERG. [34]También se han llevado a cabo con éxito experimentos en animales utilizando factor neurotrófico ciliar (CNTF), y el CNTF se está utilizando actualmente como tratamiento en ensayos clínicos en humanos. [35]

Tratamiento basado en AAV para enfermedades neovasculares retinianas

La neovascularización ocular (NV) es la formación anormal de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos ya existentes en el ojo, y esta es una característica de enfermedades oculares como la retinopatía diabética (RD), la retinopatía del prematuro (ROP) y la edad (forma húmeda). degeneración macular relacionada (AMD). Uno de los principales protagonistas de estas enfermedades es el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que se sabe que induce fugas en los vasos y que también es angiogénico. [26] En tejidos normales, el VEGF estimula la proliferación de células endoteliales de una manera dependiente de la dosis, pero dicha actividad se pierde con otros factores angiogénicos. [36]

Se ha demostrado que muchos factores angiostáticos contrarrestan el efecto de aumentar el VEGF local. Se ha demostrado que la forma natural de Flt-1 soluble revierte la neovascularización en ratas, ratones y monos. [37] [38] [39] [40]

El factor derivado del epitelio pigmentario ( PEDF ) también actúa como inhibidor de la angiogénesis . La secreción de PEDF disminuye notablemente en condiciones hipóxicas, lo que permite que domine la actividad mitógena endotelial de VEGF, lo que sugiere que la pérdida de PEDF juega un papel central en el desarrollo de NV inducida por isquemia . Un hallazgo clínico muestra que los niveles de PEDF en el humor acuoso del ser humano disminuyen con la edad, lo que indica que la reducción puede conducir al desarrollo de AMD. [26] [41] En un modelo animal, un VAA con ADNc de PEDF humano bajo el control del promotor de CMV previno la NV coroidea y retiniana [42] (24).

El hallazgo sugiere que la expresión de factores angiostáticos mediada por AAV se puede implementar para tratar la NV. [43] [44] Este enfoque podría ser útil como una alternativa a las frecuentes inyecciones de proteína recombinante en el ojo. Además, PEDF y sFlt-1 pueden difundirse a través del tejido de la esclerótica , [45] lo que permite que el potencial sea relativamente independiente del sitio de administración intraocular.

Referencias

  1. ^ a b Maguire AM; Simonelli F .; Pierce EA; Pugh EN; Mingozzi F .; Bennicelli J .; Banfi S .; et al. (2008). "Seguridad y eficacia de la transferencia de genes para la amaurosis congénita de Leber" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (21): 2240–2248. doi : 10.1056 / NEJMoa0802315 . PMC  2829748 . PMID  18441370 .
  2. ^ Bainbridge JWB; Smith AJ; Barker SS; Robbie S .; Henderson R .; Balaggan K .; Viswanathan A .; et al. (2008). "Efecto de la terapia génica sobre la función visual en la amaurosis congénita de Leber". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (21): 2231–2239. CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056 / NEJMoa0802268 . PMID 18441371 .  
  3. ^ Hauswirth WW; Aleman TS; Kaushal S .; Cideciyan AV; Schwartz SB; Wang L .; Conlon TJ; et al. (2008). "Tratamiento de la amaurosis congénita de Leber debido a mutaciones de RPE65 por inyección subretiniana ocular del vector genético del virus adenoasociado: resultados a corto plazo de un ensayo de fase I" . Terapia de genes humanos . 19 (10): 979–990. doi : 10.1089 / hum.2008.107 . PMC 2940541 . PMID 18774912 .  
  4. ^ Stieger K, Lhériteau E, Moullier P, Rolling F (2009). "Terapia génica mediada por AAV para trastornos de la retina en modelos animales grandes" . ILAR J . 50 (2): 206–209. doi : 10.1093 / ilar.50.2.206 . PMID 19293463 . 
  5. ^ Lee, JH; Wang, JH; Chen, J; Li, F; Edwards, TL; Hewitt, AW; Liu, GS (28 de agosto de 2018). "Terapia génica para la pérdida visual: oportunidades e inquietudes". Progreso en la investigación de la retina y los ojos . 68 : 31–53. doi : 10.1016 / j.preteyeres.2018.08.003 . PMID 30170104 . S2CID 52141333 .  
  6. ^ "Productos aprobados - Luxturna" . Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA. 19 de diciembre de 2017.
  7. ^ "Estudio de seguridad y eficacia de rAAV.sFlt-1 en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad exudativa (DMAE)" . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Consultado el 1 de junio de 2012 .
  8. ^ "Estudio de seguridad y tolerabilidad de AAV2-sFLT01 en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad neovascular (DMAE)" . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Consultado el 1 de junio de 2012 .
  9. ^ "Primer paciente tratado en ensayo clínico de terapia génica de coroideremia en Reino Unido" . Foundation Fighting Blindness. 28 de octubre de 2011 . Consultado el 1 de junio de 2012 .
  10. ^ "Terapia génica para la ceguera causada por coroideremia" . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Consultado el 1 de junio de 2012 .
  11. ^ MacLaren, RE; Groppe, M .; Barnard, AR; Cottriall, CL; Tolmachova, T .; Seymour, L .; Clark, KR; Durante, MJ; Cremers, FPM; Negro, GCM; Lotery, AJ; Downes, SM; Webster, AR; Seabra, MC (2014). "Terapia génica retiniana en pacientes con coroideremia: hallazgos iniciales de un ensayo clínico de fase 1/2" . The Lancet . 383 (9923): 1129–37. doi : 10.1016 / S0140-6736 (13) 62117-0 . PMC 4171740 . PMID 24439297 .  
  12. ^ Beall A (16 de enero de 2014). "La terapia genética restaura la vista en personas con enfermedades oculares" . Nuevo científico . Consultado el 25 de enero de 2014 .
  13. ^ Mancuso K, Hauswirth WW, Li Q, Connor TB, Kuchenbecker JA, Mauck MC, Neitz J, Neitz M (octubre de 2009). "Terapia génica para el daltonismo rojo-verde en primates adultos" . Naturaleza . 461 (7265): 784–7. Código Bibliográfico : 2009Natur.461..784M . doi : 10.1038 / nature08401 . PMC 2782927 . PMID 19759534 .  
  14. ^ Shapley R (octubre de 2009). "Visión: Terapia génica en color" . Naturaleza . 461 (7265): 737–9. Código Bibliográfico : 2009Natur.461..737S . doi : 10.1038 / 461737a . PMID 19812661 . 
  15. ^ Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, Jacobs JB, Hauck B, Zelenaia O, et al. (Marzo de 2008). "Reversión de la ceguera en modelos animales de amaurosis congénita leber utilizando transferencia de genes optimizada mediada por AAV2" . Terapia molecular . 16 (3): 458–65. doi : 10.1038 / sj.mt.6300389 . PMC 2842085 . PMID 18209734 .  
  16. ^ Auricchio A, Kobinger G, Anand V, Hildinger M, O'Connor E, Maguire AM, Wilson JM, Bennett J (diciembre de 2001). "El intercambio de proteínas de superficie impacta en la especificidad celular del vector viral y las características de transducción: la retina como modelo" . Genética molecular humana . 10 (26): 3075–81. doi : 10.1093 / hmg / 10.26.3075 . PMID 11751689 . 
  17. ^ a b Lebherz C .; Maguire A .; Tang W .; Bennett J .; Wilson JM (2008). "Nuevos serotipos de AAV para mejorar la transferencia de genes oculares" . La Revista de Medicina Genética . 10 (4): 375–382. doi : 10.1002 / jgm.1126 . PMC 2842078 . PMID 18278824 .  
  18. ^ Dalkara Deniz (2009). "Barreras de membrana limitantes internas a la transducción retiniana mediada por AAV desde el vítreo" . Terapia molecular . 17 (12): 2096–2102. doi : 10.1038 / mt.2009.181 . PMC 2814392 . PMID 19672248 .  
  19. ^ Gene Therapy Net [en línea]. 2010 [citado el 30 de marzo de 2010]; Disponible en: URL: http://www.asgct.org
  20. ^ Vandenberghe LH (2011). "Nuevos vectores virales adenoasociados para la terapia génica de la retina" . Terapia génica . 19 (2): 162-168. doi : 10.1038 / gt.2011.151 . PMID 21993172 . 
  21. ^ Klimczak RR; Koerber JT; Dalkara D .; Flannery JG; Schaffer DV (2009). "Una nueva variante viral adenoasociada para la transducción intravítrea eficiente y selectiva de células de Müller de rata" . PLOS ONE . 4 (10): e7467. Código bibliográfico : 2009PLoSO ... 4.7467K . doi : 10.1371 / journal.pone.0007467 . PMC 2758586 . PMID 19826483 .  
  22. ^ Dalkara D, Kolstad KD, Guerin KI, Hoffmann NV, Visel M, Klimczak RR, Schaffer DV; et al. (2011). "La secreción de GDNF mediada por AAV de la glía retiniana ralentiza la degeneración de la retina en un modelo de rata de retinosis pigmentaria" . Terapia molecular . 19 (9): 1602–1608. doi : 10.1038 / mt.2011.62 . PMC 3182364 . PMID 21522134 .  CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  23. ^ Bennett J (2003). "Respuesta inmune después de la administración intraocular de vectores virales recombinantes" . Terapia génica . 10 (11): 977–982. doi : 10.1038 / sj.gt.3302030 . PMID 12756418 . 
  24. ^ Amado D .; Mingozzi F .; Hui D .; Bennicelli JL; Wei Z .; Chen Y .; Bote E .; et al. (2010). "Seguridad y eficacia de la readministración subretiniana de un vector viral en animales grandes para tratar la ceguera congénita" . Medicina traslacional de la ciencia . 2 (21): 2-16. doi : 10.1126 / scitranslmed.3000659 . PMC 4169124 . PMID 20374996 .  
  25. ^ Li Q, Miller R, Han PY, Pang J, Dinculescu A, Chiodo V, Hauswirth WW (septiembre de 2008). "La vía intraocular de administración del vector AAV2 define la respuesta inmune humoral y el potencial terapéutico" . Visión molecular . 14 : 1760–9. PMC 2559816 . PMID 18836574 .  
  26. ^ a b c d e f g h i j k l Dinculescu A, Glushakova L, Min SH, Hauswirth WW (junio de 2005). "Terapia génica vectorizada por virus adenoasociados para la enfermedad de la retina". Tararear. Gene Ther . 16 (6): 649–63. doi : 10.1089 / hum.2005.16.649 . PMID 15960597 . 
  27. ^ Sanftner ML, Rendahl KG, Quiroz D, Coyne M, Ladner M, Manning WC, Flannery JF (2001). "Entrega mediada por AAV recombinante de un gen informador inducible por tet a la retina de rata" . Mol Ther . 3 (5): 688–696. doi : 10.1006 / mthe.2001.0308 . PMID 11356074 . 
  28. ^ Pierce EA, Avery RL, Foley ED, Aiello LP, Smith LE (enero de 1995). "Factor de crecimiento endotelial vascular / expresión del factor de permeabilidad vascular en un modelo de ratón de neovascularización retiniana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (3): 905–9. Código Bibliográfico : 1995PNAS ... 92..905P . doi : 10.1073 / pnas.92.3.905 . PMC 42729 . PMID 7846076 .  
  29. ^ Kuksa V, Imanishi Y, Batten M, Palczewski K, Moise AR (diciembre de 2003). "Ciclo de retinoides en la retina de vertebrados: enfoques experimentales y mecanismos de isomerización" . Investigación de la visión . 43 (28): 2959–81. doi : 10.1016 / S0042-6989 (03) 00482-6 . PMID 14611933 . 
  30. ↑ a b Dryja TP, Li T (1995). "Genética molecular de la retinosis pigmentaria" . Genética molecular humana . 4 Especificación No: 1739–43. doi : 10.1093 / hmg / 4.suppl_1.1739 . PMC 1003020 . PMID 8541873 .  
  31. ^ Farrar GJ, Kenna PF, Humphries P (marzo de 2002). "Sobre la genética de la retinosis pigmentaria y sobre enfoques independientes de la mutación para la intervención terapéutica" . El diario EMBO . 21 (5): 857–64. doi : 10.1093 / emboj / 21.5.857 . PMC 125887 . PMID 11867514 .  
  32. ^ Cepko, CL (2012). "Terapias genéticas emergentes para las degeneraciones de la retina" . Revista de neurociencia . 32 (19): 6415–6420. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0295-12.2012 . PMC 3392151 . PMID 22573664 .  
  33. ^ Yang, Y .; Mohand-Said, S .; Danan, A .; Simonutti, M .; Fontaine, VR; Clerin, E .; Picaud, S .; Léveillard, T .; Sahel, J. -A. (2009). "Rescate funcional del cono por la proteína RdCVF en un modelo dominante de retinosis pigmentaria" . Terapia molecular . 17 (5): 787–795. doi : 10.1038 / mt.2009.28 . PMC 2835133 . PMID 19277021 .  
  34. ↑ a b McGee Sanftner LH, Abel H, Hauswirth WW, Flannery JG (diciembre de 2001). "El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial retrasa la degeneración del fotorreceptor en un modelo de rata transgénica de retinosis pigmentaria" . Terapia molecular . 4 (6): 622–9. doi : 10.1006 / mthe.2001.0498 . PMID 11735347 . 
  35. ^ Tamizado, PA; Caruso, RC; Tao, W .; Coleman, HR; Thompson, DJ; Fullmer, KR; Bush, RA (2006). "Factor neurotrófico ciliar (CNTF) para la degeneración de la retina humana: ensayo de fase I de CNTF administrado por implantes intraoculares de células encapsuladas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 103 (10): 3896–3901. Código Bibliográfico : 2006PNAS..103.3896S . doi : 10.1073 / pnas.0600236103 . PMC 1383495 . PMID 16505355 .  
  36. ^ Connolly DT, Heuvelman DM, Nelson R, Olander JV, Eppley BL, Delfino JJ, Siegel NR, Leimgruber RM, Feder J (noviembre de 1989). "El factor de permeabilidad vascular del tumor estimula el crecimiento de las células endoteliales y la angiogénesis" . La Revista de Investigación Clínica . 84 (5): 1470–8. doi : 10.1172 / JCI114322 . PMC 304011 . PMID 2478587 .  
  37. ^ Lai YK, Shen WY, Brankov M, Lai CM, Constable IJ, Rakoczy PE (junio de 2002). "Inhibición potencial a largo plazo de la neovascularización ocular por terapia génica de secreción mediada por virus adenoasociado recombinante" . Terapia génica . 9 (12): 804-13. doi : 10.1038 / sj.gt.3301695 . PMID 12040462 . 
  38. ^ Lai CM, Shen WY, Brankov M, Lai YK, Barnett NL, Lee SY, Yeo IY, Mathur R, Ho JE, Pineda P, Barathi A, Ang CL, Constable IJ, Rakoczy EP (octubre de 2005). "Evaluación a largo plazo de la terapia génica sFlt-1 mediada por AAV para la neovascularización ocular en ratones y monos" . Terapia molecular . 12 (4): 659–68. doi : 10.1016 / j.ymthe.2005.04.022 . PMID 16023893 . 
  39. ^ Lai CM, Estcourt MJ, Wikstrom M, Himbeck RP, Barnett NL, Brankov M, Tee LB, Dunlop SA, Degli-Esposti MA, Rakoczy EP (septiembre de 2009). "La terapia génica rAAV.sFlt-1 logra una reversión duradera de la neovascularización retiniana en ausencia de una fuerte respuesta inmune al vector viral" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 50 (9): 4279–87. doi : 10.1167 / iovs.08-3253 . PMID 19357358 . 
  40. ^ Rakoczy EP, Lai CM, Magno AL, Wikstrom ME, French MA, Pierce CM, Schwartz SD, Blumenkranz MS, Chalberg TW, Degli-Esposti MA, Constable IJ (diciembre de 2015). "Terapia génica con vectores adenoasociados recombinantes para la degeneración macular relacionada con la edad neovascular: seguimiento de 1 año de un ensayo clínico aleatorizado de fase 1" . Lancet . 386 (10011): 2395–403. doi : 10.1016 / S0140-6736 (15) 00345-1 . PMID 26431823 . S2CID 27939034 .  
  41. ^ Ogata N, Tombran-Tink J, Jo N, Mrazek D, Matsumura M (2001). "Regulación al alza del factor derivado del epitelio pigmentario después de la fotocoagulación con láser". Soy. J. Ophthalmol . 132 (3): 427–429. doi : 10.1016 / s0002-9394 (01) 01021-2 . PMID 11530069 . 
  42. ^ Mori K, Duh E, Gehlbach P, Ando A, Takahashi K, Pearlman J, Yang HS, Zack DJ, Ettyreddy D, et al. (2001). "El factor derivado del epitelio pigmentario inhibe la neovascularización retiniana y coroidea". J Cell Physiol . 188 (2): 253–263. doi : 10.1002 / jcp.1114 . PMID 11424092 . S2CID 22379964 .  
  43. ^ Apte RS, Barreiro RA, Duh E, Volpert O, Ferguson TA (diciembre de 2004). "Estimulación de la neovascularización por el factor anti-angiogénico PEDF" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 45 (12): 4491–7. doi : 10.1167 / iovs.04-0172 . PMID 15557459 . 
  44. ^ Lai CM, Estcourt MJ, Himbeck RP, Lee SY, Yew-San Yeo I, Luu C, Loh BK, Lee MW, Barathi A, Villano J, Ang CL, van der Most RG, Constable IJ, Dismuke D, Samulski RJ , Degli-Esposti MA, Rakoczy EP (octubre de 2012). "Evaluación de seguridad preclínica de AAV2.sFlt-1 subretinal en primates no humanos" . Terapia génica . 19 (10): 999–1009. doi : 10.1038 / gt.2011.169 . PMID 22071974 . 
  45. ^ Demetriades AM, Deering T, Liu H, Lu L, Gehlbach P, Packer JD, et al. (Febrero de 2008). "Entrega transescleral de proteínas antiangiogénicas". Revista de Farmacología y Terapéutica Ocular . 24 (1): 70–9. CiteSeerX 10.1.1.531.9650 . doi : 10.1089 / jop.2007.0061 . PMID 18370877 .  
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