Las aldehídos deshidrogenasas ( EC 1.2.1.3 ) son un grupo de enzimas que catalizan la oxidación de los aldehídos . [2] Convierten los aldehídos (R – C (= O) –H ) en ácidos carboxílicos (R – C (= O) –O – H ). El oxígeno proviene de una molécula de agua. Hasta la fecha, se han identificado diecinueve genes ALDH dentro del genoma humano. Estos genes participan en una amplia variedad de procesos biológicos, incluida la desintoxicación de aldehídos generados de forma exógena y endógena.
Aldehído deshidrogenasa (NAD +) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.2.1.3 | |||||||
No CAS. | 9028-86-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Función
La aldehído deshidrogenasa es una enzima polimórfica [3] responsable de la oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos , que salen del hígado y son metabolizados por los músculos y el corazón del cuerpo. [3] Hay tres clases diferentes de estas enzimas en los mamíferos: clase 1 ( K m baja , citosólica), clase 2 ( K m baja , mitocondrial) y clase 3 ( K m alta , como las que se expresan en tumores, estómago y córnea). En las tres clases existen formas constitutivas e inducibles. ALDH1 y ALDH2 son las enzimas más importantes para la oxidación de aldehídos, y ambas son enzimas tetraméricas compuestas por subunidades de 54 kDa . Estas enzimas se encuentran en muchos tejidos del cuerpo, pero se encuentran en la concentración más alta en el hígado. [3]
Sitio activo
El sitio activo de la enzima aldehído deshidrogenasa se conserva en gran medida en las diferentes clases de enzima y, aunque el número de aminoácidos presentes en una subunidad puede cambiar, la función general del sitio cambia poco. El sitio activo se une a una molécula de un aldehído y una de NAD + o NADP + que funciona como cofactor. Una cisteína y un glutamato interactuarán con el sustrato de aldehído. Muchos otros residuos interactuarán con el NAD (P) + para mantenerlo en su lugar. Se puede usar magnesio para ayudar a la función de la enzima, aunque la cantidad que ayuda a la enzima puede variar entre diferentes clases de aldehídos.
Tetrámero de aldehído deshidrogenasa 2 con un modelo de llenado de espacio de NAD + en cada sitio activo. [1]
El sitio activo de una aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial humana. Cys302 y Glu268 interactúan con el sustrato de aldehído. El NAD + se mantiene en su lugar mediante múltiples residuos (que se muestran como alambres o palos). [1]
El sitio activo de la aldehído deshidrogenasa 2 mutante K487E con un modelo de relleno de espacio de NAD + en el sitio activo. Se destaca el aminoácido Glu349. [1]
Mecanismo
La reacción general catalizada por las aldehído deshidrogenasas es:
En esta reacción dependiente de NAD (P) + , el aldehído ingresa al sitio activo a través de un canal que se extiende desde la superficie de la enzima. El sitio activo contiene un pliegue de Rossmann y las interacciones entre el cofactor y el pliegue permiten la acción del sitio activo. [4]
Un azufre de una cisteína en el sitio activo produce un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonilo del aldehído. El hidrógeno se inició como un hidruro de NAD (P) y los ataques + para hacer NAD (P) H . El sitio activo de la enzima luego pasa por un cambio isomórfico por el cual el NAD (P) H se mueve, creando espacio para que una molécula de agua acceda al sustrato. El agua es cebada por un glutamato en el sitio activo, y el agua hace un ataque nucleofílico en el carbono del carbonilo, expulsando el azufre como grupo saliente .
Patología (deficiencia de aldehído deshidrogenasa)
ALDH2 juega un papel crucial en el mantenimiento de niveles bajos de acetaldehído en sangre durante la oxidación del alcohol. [6] En esta vía (etanol a acetaldehído a acetato), las estructuras intermedias pueden ser tóxicas y surgen problemas de salud cuando esos intermedios no pueden eliminarse. [3] Cuando se presentan altos niveles de acetaldehído en la sangre, se presentan enrojecimiento facial, aturdimiento, palpitaciones, náuseas y síntomas generales de "resaca". Estos síntomas son indicativos de una condición médica conocida como reacción de rubor por alcohol , también conocida como “rubor asiático” o “síndrome de rubor oriental”. [7]
Existe una forma mutante de aldehído deshidrogenasa, denominada ALDH2 * 2, en la que un residuo de lisina reemplaza un glutamato en el sitio activo en la posición 487 de ALDH2. [8] Los individuos homocigotos con el alelo mutante casi no tienen actividad ALDH2, y los heterocigotos para la mutación tienen actividad reducida. Por tanto, la mutación es parcialmente dominante. [3] El alelo homocigoto ineficaz funciona a una tasa de aproximadamente el 8% del alelo normal, ya que muestra una mayor K m para NAD + y tiene una velocidad máxima más alta que el alelo de tipo salvaje. [3] Esta mutación es común en Japón, donde el 41% de un grupo de control no alcohólico tenía deficiencia de ALDH2, donde solo el 2–5% de un grupo alcohólico tenía deficiencia de ALDH2. En Taiwán, las cifras son similares: el 30% del grupo de control muestra la deficiencia y el 6% de los alcohólicos la muestra. [3] La deficiencia se manifiesta por la eliminación lenta de acetaldehído, con una baja tolerancia al alcohol que quizás conduce a una menor frecuencia de alcoholismo. [3] [7]
Estos síntomas son los mismos que se observan en personas que beben mientras son tratadas con el medicamento disulfiram , razón por la cual el disulfiram se usa para tratar el alcoholismo. Los pacientes muestran niveles más altos de acetaldehído en sangre y se enferman violentamente con el consumo de incluso pequeñas cantidades de alcohol. [3] Varios fármacos (p. Ej., Metronidazol ) provocan una reacción similar conocida como "reacción similar al disulfiram".
Yokoyama y col. encontraron que la disminución de la actividad enzimática de la aldehído deshidrogenasa-2, causada por el alelo ALDH2 mutado, contribuye a una mayor probabilidad de cáncer de esófago y orofaringolaríngeo. El acetaldehído metabolizado en la sangre, que es seis veces más alto que en individuos sin la mutación, ha demostrado ser carcinógeno en animales de laboratorio. ALDH2 * 2 se asocia con mayores probabilidades de cáncer de orofaringolaringe, esófago, gástrico, colon y pulmón. Sin embargo, no encontraron conexión entre el aumento de los niveles de ALDH2 * 2 en la sangre y un mayor riesgo de cáncer de hígado. [9]
Demir y col. encontraron que ALDH1 es un factor potencialmente importante de pronóstico desfavorable en el cáncer de mama, asociado con alto grado histológico, negatividad del receptor de estrógeno / progesterona y positividad de HER2. [10]
Algunos estudios de casos y controles afirmaron que el transporte del alelo ALDH2 * 2 era un riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío independiente del gen de la apolipoproteína E (las probabilidades de LOAD en los portadores del alelo ALDH2 * 2 eran casi el doble que en los no portadores). [11] Además, el gen ALDH, la expresión de proteínas y la actividad están sustancialmente disminuidas en la sustancia negra de los pacientes con enfermedad de Parkinson . [12] Estos informes están en consonancia con los resultados de la aplicación de aldehídos tóxicos derivados de la oxidación de lípidos en estas enfermedades y en la neurodegeneración en general. [13]
Fitzmaurice y col. exploró la inhibición de la aldehído deshidrogenasa como mecanismo patogénico en la enfermedad de Parkinson. "Este modelo de ALDH para la etiología de la EP puede ayudar a explicar la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminérgicas en la EP y proporcionar un mecanismo potencial a través del cual los tóxicos ambientales contribuyen a la patogénesis de la EP". [14]
Los modelos de ratón knockout confirman aún más la participación de la familia ALDH en la neurodegeneración. Los ratones nulos para ALDH1a1 y ALDH2 exhiben déficits dependientes de la edad similares a la enfermedad de Parkinson en el rendimiento motor y un aumento significativo de aldehídos biogénicos. [15]
Los ratones ALDH2 - / - muestran déficits de memoria relacionados con la edad en varias tareas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral y otras patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer, incluidos aumentos marcados en los productos de peroxidación lipídica, beta amiloide , p-tau y activada. caspasas . Estos déficits de comportamiento y bioquímicos similares a la enfermedad de Alzheimer mejoraron de manera eficiente cuando los ratones ALDH2 - / - se trataron con ácidos grasos poliinsaturados deuterados reforzados con isótopos (D-PUFA). [dieciséis]
Genes
- ALDH1A1 , ALDH1A2 , ALDH1A3 , ALDH1B1 , ALDH1L1 , ALDH1L2
- ALDH2
- ALDH3A1 , ALDH3A2 , ALDH3B1 , ALDH3B2
- ALDH4A1 , ALDH5A1 , ALDH6A1 , ALDH7A1 , ALDH8A1 , ALDH9A1 , ALDH16A1 , ALDH18A1
Ver también
- Alcohol deshidrogenasa
Referencias
- ^ a b c d PDB : 1o02 ; Perez-Miller SJ, Hurley TD (junio de 2003). "La isomerización de coenzimas es parte integral de la catálisis en aldehído deshidrogenasa". Bioquímica . 42 (23): 7100–9. doi : 10.1021 / bi034182w . PMID 12795606 .
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enlaces externos
- Aldehído + deshidrogenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .