El dinucleótido de nicotinamida y adenina ( NAD ) es una coenzima fundamental para el metabolismo . Encontrado en todas las células vivas , NAD se llama dinucleótido porque consta de dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato . Un nucleótido contiene una nucleobase de adenina y el otro nicotinamida . El NAD existe en dos formas: una forma oxidada y reducida , abreviadas como NAD + y NADH (H para hidrógeno ) respectivamente.
Nombres | |
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Otros nombres Nucleótido de difosfopiridina (DPN + ), Coenzima I | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.169 |
KEGG | |
PubChem CID | |
Número RTECS |
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UNII |
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Propiedades | |
C 21 H 27 N 7 O 14 P 2 | |
Masa molar | 663,43 g / mol |
Apariencia | polvo blanco |
Punto de fusion | 160 ° C (320 ° F; 433 K) |
Peligros | |
Principales peligros | No peligroso |
NFPA 704 (diamante de fuego) | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
En el metabolismo , el dinucleótido de nicotinamida y adenina participa en reacciones redox , transportando electrones de una reacción a otra. Por lo tanto, el cofactor se encuentra en dos formas en las células: NAD + es un agente oxidante : acepta electrones de otras moléculas y se reduce . Esta reacción forma NADH, que luego se puede usar como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la función principal de NAD. Sin embargo, también se usa en otros procesos celulares, más notablemente como un sustrato de enzimas para agregar o eliminar grupos químicos hacia o desde, respectivamente, proteínas , en modificaciones postraduccionales . Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas involucradas en el metabolismo de NAD son objetivos para el descubrimiento de fármacos .
En los organismos, el NAD puede sintetizarse a partir de componentes básicos simples ( de novo ) a partir de triptófano o ácido aspártico , cada uno de los cuales es un caso de un aminoácido ; alternativamente, los componentes más complejos de las coenzimas se toman de compuestos nutritivos como la niacina ; compuestos similares son producidos por reacciones que rompen la estructura de NAD, proporcionando una vía de rescate que los "recicla" de nuevo a su forma activa respectiva.
Parte de NAD se convierte en la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP); su química es en gran parte paralela a la del NAD, aunque predominantemente su papel es como cofactor en el metabolismo anabólico .
El NAD + especies químicas ' superíndice signo Además refleja la carga formal sobre uno de sus átomos de nitrógeno; esta especie es en realidad un anión de carga simple , que lleva una carga iónica (negativa) de 1, en condiciones de pH fisiológico . NADH, por el contrario, es un anión doblemente cargado.
Propiedades físicas y químicas
El dinucleótido de nicotinamida y adenina consta de dos nucleósidos unidos por pirofosfato . Los nucleósidos contienen cada uno una ribosa anillo, uno con adenina unido al primer átomo de carbono (el 1' posición) ( adenosina difosfato ribosa ) y el otro con nicotinamida en esta posición. [1] [2]
El compuesto acepta o dona el equivalente de H - . [3] Tales reacciones (resumidas en la fórmula siguiente) implican la eliminación de dos átomos de hidrógeno del reactivo (R), en forma de ión hidruro (H - ) y un protón (H + ). El protón se libera en solución, mientras que el reductor RH 2 se oxida y NAD + se reduce a NADH mediante la transferencia del hidruro al anillo de nicotinamida.
- RH 2 + NAD + → NADH + H + + R;
Del par de electrones hidruro, un electrón se transfiere al nitrógeno cargado positivamente del anillo de nicotinamida de NAD + , y el segundo átomo de hidrógeno se transfiere al átomo de carbono C4 opuesto a este nitrógeno. El potencial de punto medio del par redox NAD + / NADH es −0,32 voltios , lo que hace que NADH sea un agente reductor fuerte . [4] La reacción es fácilmente reversible cuando el NADH reduce otra molécula y se vuelve a oxidar a NAD + . Esto significa que la coenzima puede ciclar continuamente entre las formas NAD + y NADH sin consumirse. [2]
En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos amorfos blancos que son higroscópicos y altamente solubles en agua. [5] Los sólidos son estables si se almacenan secos y en la oscuridad. Las soluciones de NAD + son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 ° C y pH neutro , pero se descomponen rápidamente en ácidos o álcalis. Tras la descomposición, forman productos que son inhibidores de enzimas . [6]
Tanto NAD + como NADH absorben fuertemente la luz ultravioleta debido a la adenina. Por ejemplo, la absorción máxima de NAD + se encuentra en una longitud de onda de 259 nanómetros (nm), con un coeficiente de extinción de 16.900 M −1 cm −1 . El NADH también absorbe a longitudes de onda más altas, con un segundo pico de absorción UV a 339 nm con un coeficiente de extinción de 6.220 M −1 cm −1 . [7] Esta diferencia en los espectros de absorción ultravioleta entre las formas oxidadas y reducidas de las coenzimas en longitudes de onda más altas facilita la medición de la conversión de una a otra en ensayos enzimáticos , midiendo la cantidad de absorción UV a 340 nm utilizando un espectrofotómetro. . [7]
NAD + y NADH también difieren en su fluorescencia . Difundir libremente NADH en solución acuosa, cuando se excita a la absorbancia de nicotinamida de ~ 335 nm (cerca de UV), emite fluorescencia a 445-460 nm (violeta a azul) con una vida útil de fluorescencia de 0,4 nanosegundos , mientras que NAD + no emite fluorescencia. [8] [9] Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas, por lo que estos cambios se pueden usar para medir las constantes de disociación , que son útiles en el estudio de la cinética enzimática . [9] [10] Estos cambios en la fluorescencia también se utilizan para medir los cambios en el estado redox de las células vivas, a través de microscopía de fluorescencia . [11]
Concentración y estado en las células.
En el hígado de rata, la cantidad total de NAD + y NADH es aproximadamente 1 µmol por gramo de peso húmedo, aproximadamente 10 veces la concentración de NADP + y NADPH en las mismas células. [12] La concentración real de NAD + en el citosol celular es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que oscilan alrededor de 0,3 mM , [13] [14] y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levadura . [15] Sin embargo, más del 80% de la fluorescencia de NADH en las mitocondrias proviene de la forma unida, por lo que la concentración en solución es mucho menor. [dieciséis]
Las concentraciones de NAD + son más altas en las mitocondrias y constituyen del 40% al 70% del NAD + celular total . [17] El NAD + en el citosol es transportado a la mitocondria por una proteína de transporte de membrana específica , ya que la coenzima no puede difundirse a través de las membranas. [18] Una revisión afirmó que la vida media intracelular de NAD + era de entre 1 y 2 horas, [19] mientras que otra revisión proporcionó estimaciones variables basadas en el compartimento: intracelular de 1 a 4 horas, citoplasmático 2 horas y mitocondrial 4 -6 horas. [20]
El equilibrio entre las formas oxidadas y reducidas del dinucleótido de nicotinamida y adenina se denomina relación NAD + / NADH. Esta relación es un componente importante de lo que se llama el estado redox de una célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células. [21] Los efectos de la relación NAD + / NADH son complejos y controlan la actividad de varias enzimas clave, como la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa . En tejidos de mamíferos sanos, las estimaciones de la relación entre NAD + libre y NADH en el citoplasma se encuentran típicamente alrededor de 700: 1; por tanto, la relación es favorable para las reacciones oxidativas. [22] [23] La proporción total de NAD + / NADH es mucho menor, con estimaciones que oscilan entre 3 y 10 en mamíferos. [24] Por el contrario, la relación NADP + / NADPH es normalmente de aproximadamente 0,005, por lo que NADPH es la forma dominante de esta coenzima. [25] Estas diferentes proporciones son clave para las diferentes funciones metabólicas de NADH y NADPH.
Biosíntesis
NAD + se sintetiza a través de dos vías metabólicas. Se produce en una vía de novo a partir de aminoácidos o en vías de rescate mediante el reciclaje de componentes preformados como la nicotinamida de nuevo a NAD + . Aunque la mayoría de los tejidos sintetizan NAD + por la vía de rescate en los mamíferos, se produce mucha más síntesis de novo en el hígado a partir del triptófano y en el riñón y los macrófagos a partir del ácido nicotínico . [26]
Producción de novo
La mayoría de los organismos sintetizan NAD + a partir de componentes simples. [3] El conjunto específico de reacciones difiere entre organismos, pero una característica común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido, ya sea triptófano (Trp) en animales y algunas bacterias, o ácido aspártico (Asp) en algunas bacterias. y plantas. [27] [28] El ácido quinolínico se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) mediante la transferencia de un resto de fosforribosa. A continuación, se transfiere un resto de adenilato para formar dinucleótido de adenina de ácido nicotínico (NaAD). Finalmente, el resto de ácido nicotínico en NAAD está amidado a un resto nicotinamida (Nam), formando dinucleótido de nicotinamida y adenina. [3]
En un paso adicional, algo de NAD + se convierte en NADP + por la NAD + quinasa , que fosforila NAD + . [29] En la mayoría de los organismos, esta enzima usa ATP como fuente del grupo fosfato, aunque varias bacterias como Mycobacterium tuberculosis y una arqueona hipertermofílica Pyrococcus horikoshii , usan polifosfato inorgánico como donante de fosforilo alternativo. [30] [31]
Vías de salvamento
A pesar de la presencia de la vía de novo , las reacciones de rescate son esenciales en humanos; la falta de niacina en la dieta causa la pelagra, la enfermedad por deficiencia de vitaminas . [32] Este alto requerimiento de NAD + resulta del consumo constante de la coenzima en reacciones tales como modificaciones postraduccionales, ya que el ciclo de NAD + entre formas oxidadas y reducidas en reacciones redox no cambia los niveles generales de la coenzima. [3] La principal fuente de NAD + en los mamíferos es la vía de rescate que recicla la nicotinamida producida por las enzimas que utilizan NAD + . [33] El primer paso, y la enzima que limita la velocidad en la vía de rescate es la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), que produce mononucleótido de nicotinamida (NMN). [33] NMN es el precursor inmediato de NAD + en la vía de rescate. [34]
Además de ensamblar NAD + de novo a partir de precursores de aminoácidos simples, las células también recuperan compuestos preformados que contienen una base de piridina. Los tres precursores de vitaminas utilizados en estas vías metabólicas de rescate son el ácido nicotínico (NA), la nicotinamida (Nam) y el ribósido de nicotinamida (NR). [3] Estos compuestos pueden tomarse de la dieta y se denominan vitamina B 3 o niacina . Sin embargo, estos compuestos también se producen dentro de las células y por digestión de NAD + celular . Algunas de las enzimas involucradas en estas vías de rescate parecen estar concentradas en el núcleo celular , lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD + en este orgánulo . [35] Hay algunos informes de que las células de mamíferos pueden absorber NAD + extracelular de su entorno, [36] y tanto la nicotinamida como el ribósido de nicotinamida pueden absorberse en el intestino. [37]
Las vías de rescate utilizadas en los microorganismos difieren de las de los mamíferos . [38] Algunos patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxótrofos NAD + (no pueden sintetizar NAD +) , pero poseen vías de rescate y, por lo tanto, dependen de fuentes externas de NAD + o sus precursores. [39] [40] Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis , que carece de candidatos reconocibles para cualquier gen involucrado en la biosíntesis o rescate tanto de NAD + como de NADP + , y debe adquirir estas coenzimas de su anfitrión . [41]
Funciones
El dinucleótido de nicotinamida y adenina tiene varias funciones esenciales en el metabolismo . Actúa como coenzima en reacciones redox , como donante de restos ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación , como precursor de la segunda molécula mensajera cíclica ADP-ribosa , además de actuar como sustrato para ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas que utilizan NAD + para eliminar los grupos acetilo de las proteínas. Además de estas funciones metabólicas, NAD + surge como un nucleótido de adenina que puede liberarse de las células de forma espontánea y mediante mecanismos regulados, [43] [44] y, por lo tanto, puede tener importantes funciones extracelulares . [44]
Unión oxidorreductasa de NAD
El papel principal del NAD + en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas . Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de ambos sus sustratos: por ejemplo oxidorreductasa NADH-ubiquinona cataliza la oxidación de NADH por la coenzima Q . [45] Sin embargo, estas enzimas también se conocen como deshidrogenasas o reductasas , y la NADH-ubiquinona oxidorreductasa comúnmente se llama NADH deshidrogenasa o, a veces, coenzima Q reductasa . [46]
Hay muchas superfamilias diferentes de enzimas que se unen a NAD + / NADH. Una de las superfamilias más comunes incluye un motivo estructural conocido como el pliegue de Rossmann . [47] [48] El motivo lleva el nombre de Michael Rossmann, quien fue el primer científico en notar cuán común es esta estructura dentro de las proteínas de unión a nucleótidos. [49]
Un ejemplo de una enzima bacteriana de unión a NAD implicada en el metabolismo de los aminoácidos que no tiene el pliegue de Rossmann se encuentra en Pseudomonas syringae pv. tomate ( PDB : 2CWH ; InterPro : IPR003767 ). [50]
Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de manera que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Dependiendo de la enzima, el donante de hidruro se coloca "encima" o "debajo" del plano del carbono C4 plano, como se define en la figura. Las oxidorreductasas de clase A transfieren el átomo desde arriba; las enzimas de clase B lo transfieren desde abajo. Dado que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral , esto se puede aprovechar en la cinética de la enzima para proporcionar información sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mezclando una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio sustituidos por los hidrógenos, por lo que la enzima reducirá el NAD + transfiriendo deuterio en lugar de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. [51]
A pesar de la similitud en la forma en que las proteínas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad para NAD + o NADP + . [52] Esta especificidad refleja las distintas funciones metabólicas de las respectivas coenzimas y es el resultado de distintos conjuntos de residuos de aminoácidos en los dos tipos de bolsas de unión a coenzimas. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de NADP, se forma un enlace iónico entre una cadena lateral de aminoácidos básicos y el grupo fosfato ácido de NADP + . Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD, la carga en este bolsillo se invierte, lo que evita que NADP + se una . Sin embargo, hay algunas excepciones a esta regla general, y las enzimas como la aldosa reductasa , la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden usar ambas coenzimas en algunas especies. [53]
Papel en el metabolismo redox
Las reacciones redox catalizadas por oxidorreductasas son vitales en todas las partes del metabolismo, pero una función particularmente importante de estas reacciones es permitir que los nutrientes desbloqueen la energía almacenada en el doble enlace relativamente débil del oxígeno. [54] Aquí, los compuestos reducidos como la glucosa y los ácidos grasos se oxidan, liberando así la energía química del O 2 . En este proceso, NAD + se reduce a NADH, como parte de la beta oxidación , la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico . En eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma se transfieren a la mitocondria (para reducir el NAD + mitocondrial ) mediante lanzaderas mitocondriales , como la lanzadera malato-aspartato . [55] El NADH mitocondrial luego se oxida a su vez por la cadena de transporte de electrones , que bombea protones a través de una membrana y genera ATP a través de la fosforilación oxidativa . [56] Estos sistemas de lanzadera también tienen la misma función de transporte en los cloroplastos . [57]
Dado que tanto la forma oxidada como la reducida de dinucleótido de nicotinamida y adenina se utilizan en estos conjuntos de reacciones enlazadas, la célula mantiene concentraciones significativas de NAD + y NADH, con la alta relación NAD + / NADH que permite que esta coenzima actúe como oxidante y como oxidante. un agente reductor. [58] En contraste, la función principal de NADPH es como un agente reductor en el anabolismo , con esta coenzima involucrada en vías como la síntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis . Dado que se necesita NADPH para impulsar reacciones redox como un agente reductor fuerte, la relación NADP + / NADPH se mantiene muy baja. [58]
Aunque es importante en el catabolismo, el NADH también se usa en reacciones anabólicas, como la gluconeogénesis . [59] Esta necesidad de NADH en el anabolismo plantea un problema para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan solo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, que libera suficiente energía para bombear protones y generar ATP, pero no suficiente para producir NADH directamente. [60] Como el NADH todavía es necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones para hacer funcionar parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH. [61]
Roles no redox
La coenzima NAD + también se consume en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden el resto de ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación . [62] ADP-ribosilación implica la adición de una única fracción de ADP-ribosa, en mono-ADP-ribosilación , o la transferencia de ADP- ribosilación a proteínas en cadenas largas ramificadas, lo que se denomina poli (ADP-ribosil) ación . [63] La mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas , en particular la toxina del cólera , pero también participa en la señalización celular normal . [64] [65] La poli (ADP-ribosil) ación es llevada a cabo por las poli (ADP- ribosil ) polimerasas . [63] [66] La estructura de poli (ADP-ribosa) está involucrada en la regulación de varios eventos celulares y es más importante en el núcleo celular , en procesos como la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros . [66] Además de estas funciones dentro de la célula, recientemente se ha descubierto un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares , pero sus funciones siguen siendo oscuras. [67] NAD + también se puede añadir al ARN celular como una modificación del terminal 5 '. [68]
Otra función de esta coenzima en la señalización celular es como precursor de la ADP-ribosa cíclica , que se produce a partir de NAD + por las ADP-ribosil ciclasas, como parte de un segundo sistema mensajero . [69] Esta molécula actúa en la señalización del calcio liberando calcio de las reservas intracelulares. [70] Lo hace uniéndose y abriendo una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina , que se encuentran en las membranas de los orgánulos , como el retículo endoplásmico . [71]
NAD + también es consumido por sirtuinas , que son desacetilasas dependientes de NAD , como Sir2 . [72] Estas enzimas actúan transfiriendo un grupo acetilo de su proteína sustrato a la fracción ADP-ribosa de NAD + ; esto escinde la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas parecen participar principalmente en la regulación de la transcripción mediante la desacetilación de histonas y la alteración de la estructura del nucleosoma . [73] Sin embargo, las proteínas que no son histonas también pueden desacetilarse con sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes por su importancia en la regulación del envejecimiento . [74]
Otras enzimas dependientes de NAD incluyen ADN ligasas bacterianas , que unen dos extremos de ADN utilizando NAD + como sustrato para donar un resto de adenosina monofosfato (AMP) al fosfato 5 'de un extremo de ADN. Este intermedio es luego atacado por el grupo hidroxilo 3 'del otro extremo del ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster . [75] Esto contrasta con las ligasas de ADN eucariotas , que utilizan ATP para formar el intermedio ADN-AMP. [76]
Li y col. han descubierto que NAD + regula directamente las interacciones proteína-proteína. [77] También muestran que una de las causas de la disminución de la reparación del ADN relacionada con la edad puede ser el aumento de la unión de la proteína DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1) a PARP1 (poli [ADP-ribosa] polimerasa 1) como niveles de NAD + declive durante el envejecimiento. [77] Por lo tanto, la modulación de NAD + puede proteger contra el cáncer, la radiación y el envejecimiento. [77]
Acciones extracelulares de NAD +
En los últimos años, NAD + también se ha reconocido como una molécula de señalización extracelular implicada en la comunicación de célula a célula. [44] [78] [79] NAD + se libera de las neuronas en los vasos sanguíneos , [43] la vejiga urinaria , [43] [80] el intestino grueso , [81] [82] de las células neurosecretoras, [83] y del cerebro sinaptosomas , [84] y se propone que sea un neurotransmisor novedoso que transmite información de los nervios a las células efectoras en los órganos del músculo liso . [81] [82] En las plantas, el dinucleótido de nicotinamida y adenina extracelular induce resistencia a la infección por patógenos y se ha identificado el primer receptor NAD extracelular. [85] Se necesitan más estudios para determinar los mecanismos subyacentes de sus acciones extracelulares y su importancia para la salud humana y los procesos de vida en otros organismos.
Significación clínica
Las enzimas que producen y utilizan NAD + y NADH son importantes tanto en farmacología como en la investigación de futuros tratamientos para enfermedades. [86] El diseño y desarrollo de fármacos explota el NAD + de tres formas: como un objetivo directo de los fármacos, diseñando inhibidores o activadores enzimáticos basados en su estructura que cambian la actividad de las enzimas dependientes de NAD y tratando de inhibir la biosíntesis de NAD + . [87]
Debido a que las células cancerosas utilizan un aumento de la glucólisis y debido a que NAD mejora la glucólisis, la nicotinamida fosforribosiltransferasa (vía de rescate de NAD) a menudo se amplifica en las células cancerosas. [88] [89]
Se ha estudiado su uso potencial en la terapia de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [3] Un ensayo clínico controlado con placebo de NADH (que excluyó a los precursores de NADH) en personas con Parkinson no mostró ningún efecto. [90]
NAD + también es un objetivo directo del fármaco isoniazida , que se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis , una infección causada por Mycobacterium tuberculosis . La isoniazida es un profármaco y, una vez que ha entrado en las bacterias, es activada por una enzima peroxidasa , que oxida el compuesto en forma de radicales libres . [91] Este radical luego reacciona con NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas enoil-acil proteína transportadora reductasa , [92] y dihidrofolato reductasa . [93]
Dado que un gran número de oxidorreductasas utilizan NAD + y NADH como sustratos, y los unen utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que los inhibidores basados en NAD + puedan ser específicos de una enzima es sorprendente. [94] Sin embargo, esto puede ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos ácido micofenólico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el sitio de unión de NAD + . Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas , estos compuestos pueden ser útiles como fármacos anticancerígenos, antivirales o inmunosupresores . [94] [95] Otros fármacos no son inhibidores de enzimas, sino que activan las enzimas involucradas en el metabolismo de NAD + . Las sirtuinas son un objetivo particularmente interesante para tales fármacos, ya que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD prolonga la vida útil en algunos modelos animales. [96] Los compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, que pueden ser importantes en su capacidad para retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo vertebrados [97] como en invertebrados . [98] [99] En un experimento, los ratones que recibieron NAD durante una semana mejoraron la comunicación entre el núcleo y la mitocondria. [100]
Debido a las diferencias en las vías metabólicas de la biosíntesis de NAD + entre organismos, como entre bacterias y humanos, esta área del metabolismo es un área prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos . [101] [102] Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa , que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un objetivo para el diseño de fármacos, ya que esta enzima está ausente en los seres humanos pero está presente en levaduras y bacterias. [38]
En bacteriología, el NAD, a veces denominado factor V, se utiliza como complemento de los medios de cultivo para algunas bacterias exigentes . [103]
Historia
La coenzima NAD + fue descubierta por primera vez por los bioquímicos británicos Arthur Harden y William John Young en 1906. [104] Observaron que la adición de extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba enormemente la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Llamaron coferment al factor no identificado responsable de este efecto . A través de una larga y difícil purificación a partir de extractos de levadura, Hans von Euler-Chelpin identificó este factor termoestable como un fosfato de azúcar nucleótido . [105] En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg mostró la función de la coenzima de nucleótidos en la transferencia de hidruros e identificó la porción de nicotinamida como el sitio de reacciones redox. [106]
Los precursores de vitamina NAD + se identificaron por primera vez en 1938, cuando Conrad Elvehjem demostró que el hígado tiene una actividad "anti-lengua negra" en forma de nicotinamida. [107] Luego, en 1939, proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina se usa para sintetizar NAD + . [108] A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg fue el primero en detectar una enzima en la vía biosintética. [109] En 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NADH vinculaba vías metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa. [110] En 1958, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermedios y las enzimas involucradas en la biosíntesis de NAD + ; [111] [112] La síntesis de rescate a partir del ácido nicotínico se denomina vía Preiss-Handler. En 2004, Charles Brenner y sus colaboradores descubrieron la vía de la nicotinamida ribósido quinasa a NAD + . [113]
Los roles no redox de NAD (P) se descubrieron más tarde. [2] El primero en ser identificado fue el uso de NAD + como donante de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación, observado a principios de la década de 1960. [114] Los estudios de las décadas de 1980 y 1990 revelaron las actividades de los metabolitos NAD + y NADP + en la señalización celular, como la acción de la ADP-ribosa cíclica , que se descubrió en 1987. [115]
El metabolismo de NAD + siguió siendo un área de intensa investigación en el siglo XXI, con un interés aumentado después del descubrimiento de las proteínas desacetilasas dependientes de NAD + llamadas sirtuinas en 2000, por Shin-ichiro Imai y colaboradores en el laboratorio de Leonard P. Guarente . [116] En 2009, Imai propuso la hipótesis "NAD World" de que los reguladores clave del envejecimiento y la longevidad en los mamíferos son la sirtuina 1 y la enzima sintetizadora primaria de NAD + nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). [117] En 2016, Imai amplió su hipótesis a "NAD World 2.0", que postula que NAMPT extracelular del tejido adiposo mantiene NAD + en el hipotálamo (el centro de control) junto con mioquinas de las células del músculo esquelético . [118]
Ver también
- Catálisis enzimática
- Lista de oxidorreductasas
Referencias
- ^ El grupo nicotinamida se puede unir en dos orientaciones al átomo de carbono de la ribosa anomérica. Debido a estas dos posibles estructuras, el NAD podría existir como cualquiera de dos diastereómeros . Es el diastereómero β-nicotinamida de NAD + que se encuentra en la naturaleza.
- ↑ a b c Pollak N, Dölle C, Ziegler M (2007). "El poder de reducir: nucleótidos de piridina - moléculas pequeñas con multitud de funciones" . Biochem. J . 402 (2): 205–18. doi : 10.1042 / BJ20061638 . PMC 1798440 . PMID 17295611 .
- ^ a b c d e f Belenky P, Bogan KL, Brenner C (2007). " Metabolismo NAD + en salud y enfermedad" (PDF) . Trends Biochem. Sci . 32 (1): 12–9. doi : 10.1016 / j.tibs.2006.11.006 . PMID 17161604 . Archivado desde el original (PDF) el 4 de julio de 2009 . Consultado el 23 de diciembre de 2007 .
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Otras lecturas
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Historia
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enlaces externos
- NAD unido a proteínas en el banco de datos de proteínas
- Animación NAD (Requiere Flash)
- Dinucleótido de β-nicotinamida y adenina (NAD + , oxidado) y NADH (reducido) Hoja de datos químicos de Sigma-Aldrich
- Vía de síntesis de NAD + , NADH y NAD en la base de datos MetaCyc
- Lista de oxidorreductasas en la base de datos SWISS-PROT