En enzimología , la aldosa reductasa (o aldehído reductasa ) ( EC 1.1.1.21 ) es una oxidorreductasa citosólica dependiente de NADPH que cataliza la reducción de una variedad de aldehídos y carbonilos, incluidos los monosacáridos. Es principalmente conocido por catalizar la reducción de glucosa a sorbitol , el primer paso en la ruta de poliol del metabolismo de la glucosa. [1]
Aldosa reductasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.21 | |||||||
No CAS. | 9028-31-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Reacciones
La aldosa reductasa cataliza la conversión de glucosa en sorbitol dependiente de NADPH , el primer paso en la vía de los polioles del metabolismo de la glucosa. El segundo y último paso de la ruta es catalizado por la sorbitol deshidrogenasa , que cataliza la oxidación ligada a NAD del sorbitol a fructosa. Por tanto, la ruta del poliol da como resultado la conversión de glucosa en fructosa con utilización estequiométrica de NADPH y producción de NADH. [1]
La galactosa también es un sustrato para la vía de los poliol, pero el ceto azúcar correspondiente no se produce porque la sorbitol deshidrogenasa es incapaz de oxidar el galactitol. [2] Sin embargo, la aldosa reductasa puede catalizar la reducción de galactosa a galactitol.
- galactosa + NADPH + H +galactitol + NADP +
Función
La reacción de la aldosa reductasa, en particular el sorbitol producido, es importante para la función de varios órganos del cuerpo. Por ejemplo, generalmente se usa como el primer paso en una síntesis de fructosa a partir de glucosa; el segundo paso es la oxidación de sorbitol a fructosa catalizada por sorbitol deshidrogenasa . La vía principal de glucosa a fructosa ( glucólisis ) implica la fosforilación de glucosa por hexocinasa para formar glucosa 6-fosfato , seguida de isomerización a fructosa 6-fosfato e hidrólisis del fosfato, pero la vía del sorbitol es útil porque no requiere la entrada. de energía en forma de ATP :
- Vesículas seminales : los espermatozoides utilizan la fructosa producida a partir del sorbitol .
- Hígado : la fructosa producida a partir del sorbitol se puede utilizar como fuente de energía para la glucólisis y la gluconeogénesis .
La aldosa reductasa también está presente en el cristalino , la retina , las células de Schwann de los nervios periféricos, la placenta y los glóbulos rojos . [ cita requerida ]
En Drosophila , CG6084 codificaba una proteína altamente conservada de la Aldo-ceto reductasa 1B humana. dAKR1B en hemocitos, es necesario y suficiente para el aumento de alcoholes de azúcar en plasma después de una infección intestinal. El aumento de sorbitol activó posteriormente la metaloproteasa 2, que escinde PGRP-LC para activar la respuesta inmune sistémica en los cuerpos grasos. Por tanto, la aldosa reductasa proporciona un punto de control metabólico crítico en la respuesta inflamatoria global. [3]
Estructura enzimática
La aldosa reductasa puede considerarse una enzima prototípica de la superfamilia de enzimas aldo-ceto reductasa. La enzima comprende 315 residuos de aminoácidos y se pliega en un motivo estructural de barril β / α compuesto por ocho hebras β paralelas. [4] Las hebras adyacentes están conectadas por ocho segmentos periféricos α-helicoidales que corren anti-paralelos a la hoja β. [5] El sitio activo catalítico situado en el núcleo del barril. [5] [6] El cofactor NADPH está situado en la parte superior del cilindro β / α, con el anillo de nicotinamida que se proyecta hacia abajo en el centro del cilindro y el pirofosfato se extiende a ambos lados del borde del cilindro. [1]
Mecanismo enzimático
El mecanismo de reacción de la aldosa reductasa en la dirección de la reducción del aldehído sigue una ruta secuencial ordenada donde NADPH se une, seguido por el sustrato. La unión de NADPH induce un cambio conformacional (Enzima • NADPH → Enzima * • NADPH) que implica un movimiento en forma de bisagra de un bucle de superficie (residuos 213-217) para cubrir una porción del NADPH de una manera similar a la de un cinturón de seguridad. El producto de alcohol se forma mediante una transferencia del hidruro pro-R de NADPH a la superficie del carbono carbonílico del sustrato. Después de la liberación del producto de alcohol, se produce otro cambio conformacional (E * • NADP + → E • NADP + ) para liberar NADP + . [8] Los estudios cinéticos han demostrado que la reorientación de este bucle para permitir la liberación de NADP + parece representar el paso limitante de la velocidad en la dirección de la reducción del aldehído. [9] [10] [11] Como la tasa de liberación de coenzimas limita la tasa catalítica, se puede ver que la perturbación de las interacciones que estabilizan la unión de coenzimas puede tener efectos dramáticos sobre la velocidad máxima (Vmax). [11]
El hidruro que se transfiere de NADP + a glucosa proviene del C-4 del anillo de nicotinamida en la base de la cavidad hidrófoba. Por tanto, la posición de este carbono define el sitio activo de la enzima. Existen tres residuos en la enzima a una distancia adecuada del C-4 que podrían ser donantes de protones potenciales: Tyr-48, His-110 y Cys-298. La evidencia de modelos evolutivos, termodinámicos y moleculares predijo a Tyr-48 como el donante de protones. Esta predicción se confirmó con los resultados de los estudios de mutagénesis. [5] [12] [13] Por lo tanto, se cree que una interacción [de enlace de hidrógeno] entre el grupo hidroxilo fenólico de Tyr-48 y la cadena lateral de amonio de Lys-77 ayuda a facilitar la transferencia de hidruro. [5]
Papel en la diabetes
La diabetes mellitus se reconoce como una de las principales causas de nuevos casos de ceguera y se asocia con un mayor riesgo de neuropatía dolorosa, enfermedad cardíaca e insuficiencia renal. Se han propuesto muchas teorías para explicar los mecanismos que conducen a las complicaciones diabéticas, incluida la estimulación del metabolismo de la glucosa por la vía de los poliol. Además, la enzima se encuentra en el ojo ( córnea , retina , cristalino ), riñón y la vaina de mielina, tejidos que a menudo están involucrados en las complicaciones diabéticas. [14] En condiciones glucémicas normales, solo una pequeña fracción de la glucosa se metaboliza a través de la vía del poliol, ya que la mayoría es fosforilada por la hexoquinasa, y el producto resultante, glucosa-6-fosfato, se utiliza como sustrato para la glucólisis o pentosa fosfato. metabolismo. [15] [16] Sin embargo, en respuesta a la hiperglucemia crónica que se encuentra en los diabéticos, el flujo de glucosa a través de la vía del poliol aumenta significativamente. Hasta el 33% de la utilización total de glucosa en algunos tejidos puede ser a través de la vía de los poliol. [17] Las concentraciones de glucosa suelen estar elevadas en los diabéticos y durante mucho tiempo se ha creído que la aldosa reductasa es responsable de las complicaciones diabéticas que afectan a varios órganos. Se han desarrollado muchos inhibidores de la aldosa reductasa como candidatos a fármacos, pero prácticamente todos han fracasado, aunque algunos, como el epalrestat, están disponibles comercialmente en varios países. Actualmente se encuentran en ensayos clínicos otros inhibidores de la reductasa como ranirestat , ponalrestat , rinalrestat , risarestat , sorbinil y berberina [18] . [19]
Ver también
- AKR1B1
- Aldo-ceto reductasa
Referencias
- ↑ a b c Petrash JM (abril de 2004). "Todo en la familia: aldosa reductasa y aldo-ceto reductasas estrechamente relacionadas". Célula. Mol. Life Sci . 61 (7–8): 737–49. doi : 10.1007 / s00018-003-3402-3 . PMID 15094999 . S2CID 25983505 .
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Otras lecturas
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