Interferón tipo I
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No confundir con interferón tipo II .
Interferón tipo I (α / β / δ ...)
1AU1 Human Interferon-Beta01.png
La estructura molecular del interferón beta humano ( PDB : 1AU1 ).
Identificadores
SímboloInterferones
PfamPF00143
InterProIPR000471
INTELIGENTESM00076
PROSITEPDOC00225
CATH1au1
SCOP21au1 / SCOPe / SUPFAM
CDDcd00095
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
PDB1b5l : 24-187 1ovi : 24-185 2hie : 24-186

1itf : 24-186 1au1 B: 22-187 2hif : 24-182

1wu3 I: 22-182

Los interferones de tipo I (IFN) son citocinas que desempeñan funciones esenciales en la inflamación , la inmunorregulación , el reconocimiento de células tumorales y las respuestas de las células T. En el genoma humano, un grupo de trece genes de IFN funcionales se encuentra en la citobanda 9p21.3 sobre aproximadamente 400 kb, incluidos los genes codificadores de IFNα ( IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17 e IFNA21 ), IFNω ( IFNW1 ), IFNɛ ( IFNE ), IFNк ( IFNK ) e IFNβ ( IFNB1 ), más 11 pseudogenes de IFN. [1]

Los interferones se unen a los receptores de interferones . Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor de superficie celular específico conocido como receptor de IFN-α ( IFNAR ) que consta de cadenas de IFNAR1 e IFNAR2 .

Los IFN de tipo I se encuentran en todos los mamíferos, y se han encontrado moléculas homólogas (similares) en aves, reptiles, anfibios y especies de peces. [2] [3]

Fuentes y funciones

IFN-α e IFN-β se secretan por muchos tipos de células incluyendo linfocitos ( células NK , células B y células T ), macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, osteoblastos y otros. Estimulan tanto a los macrófagos como a las células NK para provocar una respuesta antiviral, que implica las vías antivirales IRF3 / IRF7, [4] y también son activas contra los tumores . Las células dendríticas plasmacitoides se han identificado como las productoras más potentes de IFN de tipo I en respuesta al antígeno y, por lo tanto, se han acuñado células productoras de IFN natural.

El IFN-ω es liberado por los leucocitos en el sitio de la infección viral o los tumores.

El IFN-α actúa como un factor pirogénico al alterar la actividad de las neuronas termosensibles en el hipotálamo provocando así fiebre. Lo hace uniéndose a los receptores opioides y provocando la liberación de prostaglandina-E 2 (PGE 2 ).

El IFN-α utiliza un mecanismo similar para reducir el dolor; El IFN-α interactúa con el receptor opioide μ para actuar como analgésico . [5]

En ratones, el IFN-β inhibe la producción de factores de crecimiento por parte de las células inmunitarias, lo que ralentiza el crecimiento del tumor e inhibe que otras células produzcan factores de crecimiento que produzcan vasos, lo que bloquea la angiogénesis del tumor y dificulta que el tumor se conecte al sistema de vasos sanguíneos. [6]

Tanto en ratones como en humanos, se sabe que la regulación negativa del interferón de tipo I es importante. Se ha descubierto que pocos reguladores endógenos provocan esta importante función reguladora, como SOCS1 y la proteína de interacción del receptor de hidrocarburos arilo (AIP). [7]

Tipos de mamíferos

Los tipos de mamíferos se denominan IFN-α (alfa), IFN-β (beta), IFN-κ (kappa), IFN-δ (delta), IFN-ε (épsilon), IFN-τ (tau), IFN-ω (omega) e IFN-ζ (zeta, también conocido como limitin). [8] [9] De estos tipos, IFN-α, IFN -ω e IFN-τ pueden funcionar en todas las especies. [10]

IFN-α

Las proteínas IFN-α son producidas principalmente por células dendríticas plasmocitoides (pDC). Participan principalmente en la inmunidad innata frente a la infección viral. Los genes responsables de su síntesis vienen en 13 subtipos que se denominan IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 , IFNA21 . Estos genes se encuentran juntos en un grupo en el cromosoma 9.

El IFN-α también se produce sintéticamente como medicamento en la leucemia de células pilosas. La denominación común internacional (DCI) del producto es interferón alfa . El tipo recombinante es el interferón alfacón-1 . Los tipos pegilados son el interferón alfa-2a pegilado y el interferón alfa-2b pegilado .

El interferón omega felino recombinante es una forma de IFN-α (no ω) de gato para uso veterinario. [10]

IFN-β

Las proteínas IFN-β son producidas en grandes cantidades por fibroblastos . Tienen actividad antiviral que está involucrada principalmente en la respuesta inmune innata. Se han descrito dos tipos de IFN-β, IFN-β1 ( IFNB1 ) e IFN-β3 ( IFNB3 ) [11] (un gen denominado IFN-β2 es en realidad IL-6 ). El IFN-β1 se usa como tratamiento para la esclerosis múltiple ya que reduce la tasa de recaídas.

El IFN-β1 no es un tratamiento apropiado para pacientes con formas progresivas de esclerosis múltiple sin recaídas. [12]

IFN-ε, -κ, -τ, -δ y -ζ

IFN-ε, -κ, -τ y -ζ parecen, en este momento, venir en una sola isoforma en humanos, IFNK . Solo los rumiantes codifican IFN-τ, una variante de IFN-ω. Hasta ahora, el IFN-ζ solo se encuentra en ratones, mientras que un homólogo estructural, el IFN-δ se encuentra en una amplia gama de mamíferos placentarios no primates y no roedores. La mayoría de los mamíferos placentarios, pero no todos, codifican genes funcionales de IFN-ε e IFN-κ.

IFN-ω

El IFN-ω, aunque tiene solo una forma funcional descrita hasta la fecha ( IFNW1 ), tiene varios pseudogenes : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 e IFNWP19 en humanos. Muchos mamíferos placentarios no primates expresan múltiples subtipos de IFN-ω.

IFN-ν

No confundir con interferón gamma o IFN-γ .

Este subtipo de IFN tipo I se describió recientemente como un pseudogén en humanos, pero potencialmente funcional en el genoma del gato doméstico. En todos los demás genomas de mamíferos placentarios no felinos, el IFN-ν es un pseudogén; en algunas especies, el pseudogén está bien conservado, mientras que en otras está muy mutilado o es indetectable. Además, en el genoma del gato, el promotor de IFN-ν sufre una mutación deletérea. Es probable que la familia de genes IFN-ν se haya vuelto inútil antes de la diversificación de mamíferos. Su presencia en el borde del locus de IFN tipo I en mamíferos puede haberlo protegido de la destrucción, lo que permite su detección.

Interferón tipo I en cáncer

Terapéutica

Desde la década de 1980 en adelante, los miembros de la familia del IFN tipo I han sido la atención estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el cáncer. Hasta la fecha, las empresas farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; p. ej., IFNα2a (Roferon -A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de la leucemia de células pilosas , melanoma , carcinoma de células renales , sarcoma de Kaposi , mieloma múltiple , folicular y linfoma no Hodgkin, yleucemia mielógena crónica . El IFNβ humano ( Feron , Toray ltd.) También ha sido aprobado en Japón para tratar glioblastoma , meduloblastoma , astrocitoma y melanoma . [1]

Alteración del número de copias del grupo de genes del interferón en el cáncer

Un gran metanálisis de datos de pacientes individuales utilizando 9937 pacientes obtenidos de cBioportal indica que la alteración del número de copias del grupo de genes de IFN es frecuente entre 24 tipos de cáncer . En particular, la eliminación de este grupo se asocia significativamente con un aumento de la mortalidad en muchos tipos de cáncer, en particular los cánceres de útero , riñón y cerebro . El análisis PanCancer del Atlas del genoma del cáncer también mostró que la alteración del número de copias del grupo de genes de IFN se asocia significativamente con una disminución de la supervivencia general . Por ejemplo, la supervivencia general de pacientes con glioma cerebralreducido de 93 meses (diploidía) a 24 meses. En conclusión, la alteración del número de copias del grupo de genes de IFN se asocia con un aumento de la mortalidad y una disminución de la supervivencia general en el cáncer. [1]

Tipos no mamíferos

Los IFN de tipo I aviarios se han caracterizado y asignado de manera preliminar a subtipos (IFN I, IFN II e IFN III), pero su clasificación en subtipos debe esperar una caracterización más extensa de los genomas aviares.

Los IFN funcionales de tipo I de lagarto se pueden encontrar en las bases de datos del genoma de lagarto.

Se han purificado los IFN de tipo I de tortuga (se necesitan referencias de la década de 1970). Se parecen a los homólogos de los mamíferos.

La existencia de IFN de tipo I de anfibios se ha deducido del descubrimiento de los genes que codifican sus cadenas receptoras. Aún no se han purificado ni se han clonado sus genes.

El IFN tipo I de piscine (pez óseo) se ha clonado primero en pez cebra. [13] [14] y luego en muchas otras especies de teleósteos, incluidos el salmón y el pez mandarín. [15] [16] Con pocas excepciones, y en marcado contraste con los IFN de aves y especialmente de mamíferos, están presentes como genes únicos (sin embargo, se ven múltiples genes en los genomas de peces poliploides, posiblemente derivados de la duplicación del genoma completo). A diferencia de los genes de IFN de amniota, los genes de IFN de piscina tipo I contienen intrones, en posiciones similares a las de sus ortólogos, ciertas interleucinas. A pesar de esta importante diferencia, en base a su estructura tridimensional, estos IFN de piscine se han asignado como IFN de Tipo I. [17]Mientras que en las especies de mamíferos todos los IFN de tipo I se unen a un único complejo de receptor, los diferentes grupos de IFN de tipo I de piscina se unen a diferentes complejos de receptor. [18] Hasta ahora se han identificado varios IFN de tipo I (IFNa, b, c, d, e, f y h) en peces teleósteos con un solo subtipo en el pez globo verde y hasta seis subtipos en el salmón con un adición de un nuevo subtipo recientemente identificado, IFNh, en el pez mandarín. [15] [16]

Referencias

  1. ^ a b Razaghi, Ali; Brusselaers, Nele; Björnstedt, Mikael; Durand-Dubief, Mickael (1 de octubre de 2021). "Copia alteración del número del grupo de genes de interferón en el cáncer: perspectivas de metanálisis de datos de pacientes individuales para inmunoterapia personalizada" . Neoplasia . 23 (10): 1059–1068. doi : 10.1016 / j.neo.2021.08.004 . ISSN  1476-5586 . PMC  8458777 . PMID  34555656 .
  2. ^ Schultz U, Kaspers B, Staeheli P (mayo de 2004). "El sistema de interferón de vertebrados no mamíferos". Inmunología del desarrollo y comparada . 28 (5): 499–508. doi : 10.1016 / j.dci.2003.09.009 . PMID 15062646 . 
  3. ^ Samarajiwa SA, Wilson W, Hertzog PJ (2006). "Interferones tipo I: genética y estructura". En Meager A (ed.). Los interferones: caracterización y aplicación . Weinheim: Wiley-VCH. págs. 3-34. ISBN 978-3-527-31180-4.
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enlaces externos

  • Interferón + Tipo + I en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • "Interferón" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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