La proteína precursora beta amiloide ( APP ) es una proteína de membrana integral que se expresa en muchos tejidos y se concentra en las sinapsis de las neuronas . Funciona como un receptor de la superficie celular [5] y ha sido implicado como regulador de la formación de sinapsis, [6] plasticidad neural , [7] actividad antimicrobiana, [8] y exportación de hierro . [9] Está codificado por el gen APP y es mejor conocido como la molécula precursora cuya proteólisis genera beta amiloide.(Aβ), un polipéptido que contiene de 37 a 49 residuos de aminoácidos, cuya forma fibrilar amiloide es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer .
APLICACIÓN | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | APP , AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CTFgamma, CVAP, PN-II, PN2, proteína precursora beta amiloide, preA4, alfa-sAPP | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 104760 MGI : 88059 HomoloGene : 56379 GeneCards : APP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 21: 25,88 - 26,17 Mb | Crónicas 16: 84,95 - 85,17 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Genética
La proteína precursora beta amiloide es una proteína antigua y altamente conservada . [10] En los seres humanos , el gen APP se encuentra en el cromosoma 21 y contiene 18 exones que abarcan 290 kilobases . [11] [12] Se han observado varias isoformas de empalme alternativo de APP en humanos, que varían en longitud de 639 a 770 aminoácidos, con ciertas isoformas expresadas preferentemente en neuronas; los cambios en la proporción neuronal de estas isoformas se han asociado con la enfermedad de Alzheimer. [13] Se han identificado proteínas homólogas en otros organismos como Drosophila (moscas de la fruta), C. elegans (gusanos redondos), [14] y todos los mamíferos . [15] La región beta amiloide de la proteína, ubicada en el dominio que atraviesa la membrana, no está bien conservada en todas las especies y no tiene una conexión obvia con las funciones biológicas del estado nativo de APP . [15]
Las mutaciones en regiones críticas de la proteína precursora de amiloide, incluida la región que genera beta amiloide (Aβ), causan susceptibilidad familiar a la enfermedad de Alzheimer. [16] [17] [18] Por ejemplo, se ha descubierto que varias mutaciones fuera de la región Aβ asociadas con la enfermedad de Alzheimer familiar aumentan drásticamente la producción de Aβ. [19]
Una mutación (A673T) en el gen APP protege contra la enfermedad de Alzheimer. Esta sustitución es adyacente al sitio de escisión de la beta secretasa y da como resultado una reducción del 40% en la formación de beta amiloide in vitro. [20]
Estructura
En la secuencia de APP se han identificado varios dominios estructurales distintos, que se pliegan en gran medida de forma independiente . La región extracelular, mucho más grande que la región intracelular, se divide en los dominios E1 y E2, unidos por un dominio ácido (AcD); E1 contiene dos subdominios que incluyen un dominio similar al factor de crecimiento (GFLD) y un dominio de unión al cobre (CuBD) que interactúan estrechamente entre sí. [22] Un dominio inhibidor de la serina proteasa, ausente de la isoforma expresada diferencialmente en el cerebro, se encuentra entre la región ácida y el dominio E2. [23] La estructura cristalina completa de APP aún no se ha resuelto; sin embargo, los dominios individuales se han cristalizado con éxito, el dominio similar al factor de crecimiento , [24] el dominio de unión al cobre , [25] el dominio E1 completo [22] y el dominio E2. [21]
Procesamiento postraduccional
La APP sufre una extensa modificación postraduccional que incluye glicosilación , fosforilación , sialilación y sulfatación de tirosina , así como muchos tipos de procesamiento proteolítico para generar fragmentos de péptidos. [26] Comúnmente es escindido por proteasas de la familia de las secretasas ; La alfa secretasa y la beta secretasa eliminan casi todo el dominio extracelular para liberar fragmentos carboxi-terminales anclados a la membrana que pueden estar asociados con la apoptosis . [15] La escisión por la gamma secretasa dentro del dominio que atraviesa la membrana después de la escisión de la beta-secretasa genera el fragmento beta amiloide; La gamma secretasa es un gran complejo de múltiples subunidades cuyos componentes aún no se han caracterizado por completo, pero incluyen la presenilina , cuyo gen ha sido identificado como un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer. [27]
El procesamiento amiloidogénico de APP se ha relacionado con su presencia en balsas lipídicas . Cuando las moléculas de APP ocupan una región de la membrana de la balsa lipídica, son más accesibles y escindidas diferencialmente por la beta secretasa, mientras que las moléculas de APP fuera de una balsa son escindidas diferencialmente por la alfa secretasa no amiloidogénica. [28] La actividad de la gamma secretasa también se ha asociado con las balsas lipídicas. [29] Se ha citado el papel del colesterol en el mantenimiento de la balsa de lípidos como una explicación probable de las observaciones de que el colesterol alto y el genotipo de la apolipoproteína E son factores de riesgo importantes para la enfermedad de Alzheimer. [30]
Función biológica
Aunque el papel biológico nativo de la APP es de interés obvio para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, la comprensión profunda sigue siendo esquiva.
Formación y reparación sináptica
El papel más comprobado de la APP es la formación y reparación sinápticas; [6] su expresión se regula positivamente durante la diferenciación neuronal y después de una lesión neural. Los roles en la señalización celular , la potenciación a largo plazo y la adhesión celular han sido propuestos y respaldados por investigaciones aún limitadas. [15] En particular, las similitudes en el procesamiento postraduccional han invitado a comparaciones con el papel de señalización de la proteína receptora de superficie Notch . [31]
Los ratones knockout de APP son viables y tienen efectos fenotípicos relativamente menores que incluyen potenciación a largo plazo alterada y pérdida de memoria sin pérdida general de neuronas. [32] Por otro lado, también se ha informado que los ratones transgénicos con expresión de APP regulada al alza muestran una potenciación deficiente a largo plazo. [33]
La inferencia lógica es que debido a que Aβ se acumula excesivamente en la enfermedad de Alzheimer, su precursor, APP, también estaría elevado. Sin embargo, los cuerpos de las células neuronales contienen menos APP en función de su proximidad a las placas amiloides. [34] Los datos indican que este déficit de APP se debe a una disminución de la producción más que a un aumento de la catálisis. La pérdida de la APP de una neurona puede afectar los déficits fisiológicos que contribuyen a la demencia.
Recombinación somática
En las neuronas del cerebro humano , la recombinación somática ocurre con frecuencia en el gen que codifica la APP. [35] Las neuronas de individuos con enfermedad de Alzheimer esporádica muestran una mayor diversidad de genes de APP debido a la recombinación somática que las neuronas de individuos sanos. [35]
Transporte neuronal anterógrado
Las moléculas sintetizadas en los cuerpos celulares de las neuronas deben transportarse hacia las sinapsis distales. Esto se logra mediante un transporte anterógrado rápido . Se ha encontrado que la APP puede mediar la interacción entre la carga y la kinesina y así facilitar este transporte. Específicamente, una secuencia corta de péptidos de 15 aminoácidos del extremo carboxi citoplasmático es necesaria para la interacción con la proteína motora. [36]
Además, se ha demostrado que la interacción entre APP y quinesina es específica de la secuencia peptídica de APP. [37] En un experimento reciente que involucró el transporte de perlas coloreadas conjugadas con péptidos , los controles se conjugaron con un solo aminoácido, la glicina , de modo que mostraran el mismo grupo de ácido carboxílico terminal que APP sin la secuencia de 15 aminoácidos interviniente mencionada anteriormente. . Las perlas de control no eran móviles, lo que demostró que el resto COOH terminal de los péptidos no es suficiente para mediar el transporte.
Exportación de hierro
Un estudio con ratones revela una perspectiva diferente sobre la enfermedad de Alzheimer que ha descubierto que la APP posee una actividad ferroxidasa similar a la ceruloplasmina , lo que facilita la exportación de hierro a través de la interacción con la ferroportina ; parece que esta actividad está bloqueada por el zinc atrapado por el Aβ acumulado en el Alzheimer. [9] Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el 5'UTR del ARNm de APP puede interrumpir su traducción. [38]
La hipótesis de que APP tiene actividad ferroxidasa en su dominio E2 y facilita la exportación de Fe (II) es posiblemente incorrecta ya que el sitio de ferroxidasa propuesto de APP localizado en el dominio E2 no tiene actividad ferroxidasa. [39] [40]
Como APP no posee actividad ferroxidasa dentro de su dominio E2, el mecanismo de salida de hierro modulado por APP de la ferroportina ha sido objeto de escrutinio. Un modelo sugiere que APP actúa para estabilizar la ferroportina de la proteína de eflujo de hierro en la membrana plasmática de las células, aumentando así el número total de moléculas de ferroportina en la membrana. A continuación, estos transportadores de hierro pueden activarse mediante ferroxidasas de mamíferos conocidas (es decir, ceruloplasmina o hefestina). [41]
Regulación hormonal
La proteína amiloide-β precursor (AβPP), y todas las secretasas asociados, se expresan pronto en el desarrollo y desempeñan un papel clave en la endocrinología de la reproducción - con el procesamiento diferencial de AβPP por secretasas regulan de células madre de embrión humano (células madre) la proliferación , así como su diferenciación en células precursoras neurales (NPC). La hormona del embarazo gonadotropina coriónica humana (hCG) aumenta la expresión de AβPP [42] y la proliferación de hESC, mientras que la progesterona dirige el procesamiento de AβPP hacia la vía no amiloidogénica, que promueve la diferenciación de hESC en NPC. [43] [44] [45]
La AβPP y sus productos de escisión no promueven la proliferación y diferenciación de neuronas posmitóticas; más bien, la sobreexpresión de AβPP de tipo salvaje o mutante en neuronas posmitóticas induce la muerte apoptótica después de su reentrada en el ciclo celular . [46] Se postula que la pérdida de esteroides sexuales (incluida la progesterona), pero la elevación de la hormona luteinizante , el equivalente adulto de la hCG, en la posmenopausia y durante la andropausia impulsa la producción de β-amiloide [47] y la reentrada de la posmenopausia [47] . neuronas mitóticas en el ciclo celular.
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína precursora de amiloide interactúa con:
- APBA1 , [48] [49]
- APBA2 , [48] [50] [51]
- APBA3 , [48] [52]
- APBB1 , [49] [53] [54] [55] [56]
- APPBP1 , [57]
- APPBP2 , [58]
- BCAP31 , [59]
- BLMH [60]
- CLSTN1 , [50] [61]
- CAV1 , [62]
- COL25A1 , [63]
- FBLN1 , [64]
- GSN , [65]
- HSD17B10 , [66] y
- SHC1 . [67]
La APP interactúa con la reelina , una proteína implicada en varios trastornos cerebrales, incluida la enfermedad de Alzheimer. [68]
Referencias
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enlaces externos
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- Entrez Gene: APP proteína precursora de beta amiloide (A4) (peptidasa nexina-II, enfermedad de Alzheimer)
- Ubicación del genoma de APP humano y página de detalles del gen de APP en UCSC Genome Browser .