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Beta amiloide inmunotinción muestran placas amiloides (marrón).

Placas de amiloide (también conocidas como placas neuríticas , las placas de Aß o placas seniles ) son extracelulares depósitos del beta-amiloide (Aß) de proteínas principalmente en la materia gris del cerebro. [1] [2] [3] [4] Los elementos neuronales degenerativos y la abundancia de microglia y astrocitos pueden estar asociados con placas amiloides. Algunas placas se producen en el cerebro como resultado de la senescencia (envejecimiento), pero una gran cantidad de placas y ovillos neurofibrilaresson rasgos característicos de la enfermedad de Alzheimer . [5] Las neuritas anormales en las placas amiloides son axones y dendritas tortuosos, a menudo hinchados . Las neuritas contienen una variedad de orgánulos y detritos celulares, y muchos de ellos incluyen filamentos helicoidales apareados característicos , el componente ultraestructural de los ovillos neurofibrilares. [3] Las placas son muy variables en forma y tamaño; en secciones de tejido inmunoteñidas para Aβ, comprenden una curva de distribución de tamaño log-normal con un área de placa promedio de 400-450 micrómetros cuadrados(µm²). Las placas más pequeñas (menos de 200 µm²), que a menudo consisten en depósitos difusos de Aβ, [4] son particularmente numerosas. [6] El tamaño aparente de las placas está influenciado por el tipo de tinción utilizada para detectarlas y por el plano a través del cual se seccionan para su análisis bajo el microscopio. [4] Las placas se forman cuando Aβ se pliega incorrectamente y se agrega en oligómeros y polímeros más largos , los últimos de los cuales son característicos del amiloide . [7] Se cree que el Aβ mal plegado y agregado es neurotóxico , especialmente en su estado oligomérico. [8]

Historia

En 1892 Paul Blocq y Gheorghe Marinescu describieron por primera vez la presencia de placas en la materia gris. [9] [10] Se refirieron a las placas como "nódulos de esclerosis neuroglial". En 1898, Emil Redlich informó de placas en tres pacientes, dos de los cuales tenían demencia clínicamente verificada . [11] Redlich usó el término "esclerosis miliar" para describir las placas porque pensó que se parecían a las semillas de mijo, y fue el primero en referirse a las lesiones como "placas". [4] A principios del siglo XX, Oskar Fischer notó su similitud con los actinomyces'Drusen' (lesiones similares a geodas), lo que lo llevó a llamar al proceso degenerativo 'drusige Nekrose'. [12] A Alois Alzheimer se le atribuye a menudo el mérito de vincular las placas con la demencia en una presentación de 1906 (publicada en 1907), [13] pero este breve informe se centró principalmente en los ovillos neurofibrilares, y las placas sólo se mencionaron brevemente. [4] La primera descripción sustantiva de las placas de Alzheimer apareció en 1911. [12] Por el contrario, Oskar Fischer publicó una serie de investigaciones exhaustivas sobre las placas y la demencia en 1907, 1910 y 1912. [12] En 1911 Max Bielschowskypropuso la naturaleza amiloide de los depósitos de placa. Esto fue confirmado más tarde por Paul Divry, quien demostró que las placas que se tiñen con el tinte Rojo Congo muestran la propiedad óptica de birrefringencia , [14] que es característica de los amiloides en general. [15] En 1911, Teofil Simchowicz introdujo el término "placas seniles" para denotar su presencia frecuente en el cerebro de personas mayores. [16] [17] [18] En 1968, un análisis cuantitativo de Gary Blessed, Bernard Tomlinson y Martin Roth confirmó la asociación de las placas seniles con la demencia . [19]Henryk Wisniewski y Robert Terry acuñaron el término "placas neuríticas" en 1973 para designar las placas que incluyen procesos neuronales anormales (neuritas). [20] Un avance importante en 1984 y 1985 fue la identificación de Aβ como la proteína que forma los núcleos de las placas. [21] [22] [23] Este descubrimiento condujo a la generación de nuevas herramientas para estudiar placas, particularmente anticuerpos contra Aβ, y presentó un objetivo molecular para el desarrollo de terapias potenciales para la enfermedad de Alzheimer. [4] El conocimiento de la secuencia de aminoácidos de Aβ también permitió a los científicos descubrir mutaciones genéticas que causan autosómica dominanteEnfermedad de Alzheimer, todas las cuales aumentan la probabilidad de que Aβ se agregue en el cerebro. [24] [25] [26]

La generación de beta amiloide

La beta amiloide (Aβ) es una proteína pequeña, con mayor frecuencia de 40 o 42 aminoácidos de longitud, que se libera de una proteína madre más larga llamada proteína precursora de Aβ (APP). [27] La APP es producida por muchos tipos de células del cuerpo, pero es especialmente abundante en las neuronas . Es una proteína transmembrana de un solo paso , es decir, pasa una vez a través de las membranas celulares . [28] El segmento Aβ de APP se encuentra en parte dentro de la membrana y en parte fuera de la membrana. Para liberar Aβ, la APP es escindida secuencialmente por dos enzimas : primero, por la beta secretasa (o enzima de escisión de β-amiloide (BACE)) fuera de la membrana, y segundo, por la gamma secretasa(γ-secretasa), un complejo enzimático dentro de la membrana. [28] Las acciones secuenciales de estas secretasas dan como resultado fragmentos de proteína Aβ que se liberan en el espacio extracelular [29] [28] La descarga de Aβ aumenta por la actividad de las sinapsis . [25] Además de los péptidos Aβ que tienen 40 o 42 aminoácidos de longitud, también se generan varios fragmentos Aβ menos abundantes. [30] [31] Aβ se puede modificar químicamente de varias formas, y la longitud de la proteína y las modificaciones químicas pueden influir tanto en su tendencia a agregarse como en su toxicidad. [4]

Identificación

Dos placas amiloides del cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. En esta microfotografía , las neuritas se tiñen de forma oscura con el método de plata Naoumenko-Feigin , y los elementos rosados ​​(incluidos los núcleos de placa) se tiñen con la contratinción de ácido peryódico-Schiff (PAS). La barra tiene una longitud de 20 micrones (0,02 mm).

Las placas de amiloide son visibles con el microscopio óptico utilizando una variedad de técnicas de tinción, que incluyen tinciones de plata , rojo Congo , tioflavina , violeta de cresilo , reacción PAS y oligotiofenos conjugados luminiscentes (LCO). [32] [4] [33] Estos métodos a menudo tiñen diferentes componentes de las placas y varían en su sensibilidad [4] [34] Las placas también pueden visualizarse inmunohistoquímicamente con anticuerpos dirigidos contra Aβ u otros componentes de las lesiones. Las tinciones inmunohistoquímicas son especialmente útiles porque son sensibles y específicas paraantígenos que están asociados con placas.

Composición

Los depósitos de Aβ que comprenden las placas amiloides son variables en tamaño y apariencia. [3] [4] Bajo el microscopio óptico, van desde acumulaciones pequeñas y tenues de unas pocas micras de diámetro hasta masas densas o difusas mucho más grandes. Las denominadas "placas clásicas" consisten en un núcleo compacto de amiloide Aβ que está rodeado por una corona de Aβ algo menos densamente empaquetada. [4] Las placas clásicas también incluyen procesos neuronales anormales e inflamados ( neuritas ) que se derivan de muchos tipos diferentes de neuronas, junto con astrocitos activados y microglia . [3] [4] Neuritas anormales y células gliales activadasno son típicos de la mayoría de las placas difusas, y se ha sugerido que los depósitos difusos son una etapa temprana en el desarrollo de las placas. [35]

Distribución anatómica

Dietmar Thal y sus colegas han propuesto una secuencia de etapas de formación de placa en el cerebro de pacientes con Alzheimer [36] [37] En la Fase 1, las placas aparecen en el neocórtex ; en la Fase 2, aparecen en la alocorteza , la formación del hipocampo y la amígdala ; en la Fase 3, los ganglios basales y el diencéfalo se ven afectados; en la fase 4, aparecen placas en el mesencéfalo y el bulbo raquídeo ; y en la Fase 5, aparecen en la protuberancia y el cerebelo. Por lo tanto, en la enfermedad de Alzheimer en etapa terminal, se pueden encontrar placas en la mayor parte del cerebro. Son poco frecuentes en la médula espinal . [4]

Formación y difusión

La función normal de Aβ no es segura, pero las placas surgen cuando la proteína se pliega mal y comienza a acumularse en el cerebro mediante un proceso de plantilla molecular ("siembra"). [38] Mathias Jucker y Lary Walker han comparado este proceso con la formación y propagación de priones en enfermedades conocidas como encefalopatías espongiformes o enfermedades priónicas . [38] [39] De acuerdo con el paradigma de los priones, ciertas proteínas se pliegan mal en formas que son ricas en estructura secundaria de hoja beta . En este estado, hacen que otras proteínas del mismo tipo adopten la misma estructura anormal rica en hojas beta. [40]Las proteínas mal plegadas se adhieren entre sí y eventualmente se apilan para formar oligómeros que se fusionan para formar las fibrillas amiloides que son típicas de las placas maduras. [7] [41]

Participación en la enfermedad

Las placas abundantes de Aβ, junto con los ovillos neurofibrilares que consisten en la proteína tau agregada , son las dos lesiones que se requieren para el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer. [25] [42] Aunque el número de ovillos neurofibrilares se correlaciona más fuertemente con el grado de demencia que el número de placas, los hallazgos genéticos y patológicos indican que el Aβ juega un papel central en el riesgo, inicio y progresión de la enfermedad de Alzheimer. [24] De particular importancia es la especie más larga (42 aminoácidos) de Aβ conocida como Aβ42. Los niveles elevados de Aβ, así como un aumento en la proporción de Aβ42 a la forma de 40 aminoácidos (Aβ40), son eventos tempranos importantes en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.[43]

Hasta hace poco, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer requería un análisis microscópico de placas y ovillos en el tejido cerebral, generalmente en la autopsia. [44] Sin embargo, las placas de Aβ (junto con la angiopatía Aβ-amiloide cerebral ) ahora se pueden detectar en el cerebro de sujetos vivos. Esto se hace mediante la preparación de agentes radiomarcados que se unen selectivamente a los depósitos de Aβ en el cerebro después de ser infundidos en el torrente sanguíneo. [45] Los ligandos atraviesan la barrera hematoencefálica y se adhieren al Aβ agregado, y su retención en el cerebro se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones.(MASCOTA). Además, la presencia de placas y ovillos se puede estimar midiendo las cantidades de proteínas Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo . [46] [47]

Ocurrencia

La probabilidad de tener placas en el cerebro aumenta con la edad. [48] Desde la edad de 60 años (10%) hasta la edad de 80 años (60%), la proporción de personas con placas seniles aumenta linealmente. Las mujeres son un poco más propensas a tener placas que los hombres. [49] [48] Tanto las placas como la enfermedad de Alzheimer también son más comunes en personas de edad avanzada con trisomía -21 ( síndrome de Down ). [1] [50] Se cree que esto se debe al exceso de producción de Aβ porque el gen APP está en el cromosoma 21, que existe como tres copias en el síndrome de Down. [50]

Las placas de amiloide ocurren naturalmente en los cerebros envejecidos de especies no humanas que van desde aves hasta grandes simios. [4] En primates no humanos, que son los parientes biológicos más cercanos de los humanos, se han encontrado placas en todas las especies examinadas hasta ahora. [51] Sin embargo, los ovillos neurofibrilares son raros y no se ha demostrado que ninguna especie no humana tenga demencia junto con la neuropatología completa de la enfermedad de Alzheimer. [52]

Investigación

La investigación se ha dirigido a comprender las características bioquímicas , citológicas e inflamatorias de las placas, determinar cómo surgen y proliferan las placas en el cerebro, identificar factores de riesgo genéticos y ambientales, descubrir métodos para detectarlos en el cerebro vivo y desarrollar estrategias terapéuticas para prevenir o eliminándolos. [4] La investigación sobre la formación y proliferación de placas amiloides se ha acelerado gracias al desarrollo de modelos de ratón modificados genéticamente . [53] [54] A pesar de algunas limitaciones, estos modelos también han contribuido al descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas. Por ejemplo, se ha identificado una variedad creciente de tratamientos que reducen los niveles de Aβ y el número de placas en el cerebro con la ayuda de modelos de roedores transgénicos . Estas estrategias incluyen enfoques inmunoterapéuticos e inhibidores de las secretasas que liberan Aβ de APP. [25] Estos tratamientos ahora se están evaluando clínicamente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [43] [25] Los hallazgos hasta ahora indican que la eliminación de placas en pacientes con demencia tiene poco beneficio, posiblemente porque el cerebro está severamente dañado cuando aparecen los primeros signos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer.[25] [24] La formación de placa mediada por microglia puede de hecho ser beneficiosa al encapsular Aβ en núcleos densos de placa. [55] [7] Por esta razón, muchos investigadores creen que se necesita una inhibición temprana de la agregación de Aβ y la formación de placa para frenar o prevenir la tauopatía y la demencia de la enfermedad de Alzheimer. Otras investigaciones están dirigidas a comprender la inflamación que a menudo se asocia con las placas [56] o identificar los factores de riesgo ambientales, fisiológicos y genéticos para la formación de placas y la enfermedad de Alzheimer. [57] [58]

Ver también

  • Proteopatía

Referencias

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Lectura adicional

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  • Cruz L, Urbanc B, Buldyrev SV, et al. (Julio de 1997). "Agregación y desagregación de placas seniles en la enfermedad de Alzheimer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (14): 7612–6. Código Bibliográfico : 1997PNAS ... 94.7612C . doi : 10.1073 / pnas.94.14.7612 . PMC  23870 . PMID  9207140 .