La angiopoyetina es parte de una familia de factores de crecimiento vascular que desempeñan un papel en la angiogénesis embrionaria y posnatal . La señalización de angiopoyetina se corresponde más directamente con la angiogénesis, el proceso por el cual se forman nuevas arterias y venas a partir de vasos sanguíneos preexistentes. La angiogénesis procede a través de la brotación, la migración de células endoteliales, la proliferación y la desestabilización y estabilización de los vasos. Son responsables de montar y desmontar el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos. [2] Las citocinas de angiopoyetina están involucradas en el control de la permeabilidad microvascular, vasodilatación y vasoconstricción mediante la señalización de las células del músculo liso que rodean los vasos. [3]Ahora hay cuatro angiopoyetinas identificadas: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 . [4]
angiopoyetina 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ANGPT1 | |||||
Gen NCBI | 284 | |||||
HGNC | 484 | |||||
OMIM | 601667 | |||||
RefSeq | NM_001146 | |||||
UniProt | Q15389 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 8 q22.3-8q23 | |||||
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angiopoyetina 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ANGPT2 | |||||
Gen NCBI | 285 | |||||
HGNC | 485 | |||||
OMIM | 601922 | |||||
RefSeq | NM_001147 | |||||
UniProt | O15123 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 8 p23 | |||||
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Además, hay una serie de proteínas que están estrechamente relacionados con ( 'como') angiopoyetinas ( angiopoyetina-proteína relacionada con 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ). [5]
La angiopoyetina-1 es fundamental para la maduración, adhesión, migración y supervivencia de los vasos. La angiopoyetina-2, por otro lado, promueve la muerte celular y altera la vascularización. Sin embargo, cuando se combina con factores de crecimiento endotelial vascular, o VEGF , puede promover la neovascularización. [6]
Estructura
Estructuralmente, las angiopoyetinas tienen un dominio de superagrupación N-terminal , un dominio en espiral central, una región enlazadora y un dominio relacionado con fibrinógeno C-terminal responsable de la unión entre el ligando y el receptor. [6]
La angiopoyetina-1 codifica un polipéptido de 498 aminoácidos con un peso molecular de 57 kDa, mientras que la angiopoyetina-2 codifica un polipéptido de 496 aminoácidos. [7]
Solo los grupos / multímeros activan los receptores
La angiopoyetina-1 y la angiopoyetina-2 pueden formar dímeros, trímeros y tetrámeros. La angiopoyetina-1 tiene la capacidad de formar multímeros de orden superior a través de su dominio de superagrupación. Sin embargo, no todas las estructuras pueden interactuar con el receptor de tirosina quinasa. El receptor solo puede activarse al nivel del tetrámero o superior. [6]
Mecanismos específicos
Camino del lazo
Las interacciones colectivas entre las angiopoyetinas, las tirosina quinasas receptoras , los factores de crecimiento endotelial vascular y sus receptores forman las dos vías de señalización: Tie-1 y Tie-2 . Las dos vías de los receptores se nombran como resultado de su papel en la mediación de las señales celulares al inducir la fosforilación de tirosinas específicas. Esto, a su vez, inicia la unión y activación de las enzimas intracelulares posteriores , un proceso conocido como señalización celular.
Empate-2
La señalización Tie-2 / Ang-1 activa la integrina β1 y la N- cadherina en las células LSK-Tie2 + y promueve las interacciones de las células madre hematopoyéticas (HSC) con la matriz extracelular y sus componentes celulares. Ang-1 promueve la quiescencia de HSC in vivo. Esta quiescencia o ciclo celular lento de las HSC inducido por la señalización Tie-2 / Ang-1 contribuye al mantenimiento de la capacidad de repoblación a largo plazo de las HSC y a la protección del compartimento de las HSC de diversos estreses celulares. La señalización Tie-2 / Ang-1 juega un papel crítico en las HSC que se requiere para el mantenimiento a largo plazo y la supervivencia de las HSC en la médula ósea. En el endostio , la señalización de Tie-2 / Ang-1 se expresa predominantemente por células osteoblásticas . [8] Aunque los receptores TIE específicos que median señales aguas abajo de la estimulación de la angiogénesis son muy controvertidos, está claro que TIE-2 es capaz de activarse como resultado de la unión de angiopoyetinas.
Las proteínas de angiopoyetina 1 a 4 son todas ligandos para los receptores Tie-2. Tie-1 se heterodimeriza con Tie-2 para mejorar y modular la transducción de señales de Tie-2 para el desarrollo y maduración vascular. Los receptores de tirosina quinasa se expresan típicamente en células endoteliales vasculares y macrófagos específicos para respuestas inmunes. [6] La angiopoyetina-1 es un factor de crecimiento producido por las células de soporte vascular, los pericitos especializados en el riñón y las células estrelladas del hígado (ITO) en el hígado. Este factor de crecimiento también es una glicoproteína y funciona como agonista del receptor de tirosina que se encuentra en las células endoteliales. [9] La señalización de la angiopoyetina-1 y la tirosina quinasa son esenciales para regular el desarrollo de los vasos sanguíneos y la estabilidad de los vasos maduros. [9]
La expresión de angiopoyetina-2 en ausencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) conduce a la muerte de las células endoteliales y la regresión vascular. [10] Los niveles elevados de Ang2 promueven la angiogénesis, la metástasis y la inflamación tumorales . Los medios eficaces para controlar la Ang2 en la inflamación y el cáncer deben tener valor clínico. [11] La angiopoeitina, más específicamente Ang-1 y Ang-2, trabajan de la mano con VEGF para mediar en la angiogénesis. Ang-2 actúa como antagonista de Ang-1 y promueve la regresión de vasos si no está presente VEGF. Ang-2 trabaja con VEGF para facilitar la proliferación celular y la migración de células endoteliales. [12] Se han informado cambios en la expresión de Ang-1, Ang-2 y VEGF en el cerebro de rata después de una isquemia cerebral. [13] [14]
Señalización de angiogénesis
Para migrar, las células endoteliales necesitan aflojar las conexiones endoteliales rompiendo la lámina basal y el andamio ECM de los vasos sanguíneos. Estas conexiones son un determinante clave de la permeabilidad vascular y alivian el contacto de las células peri-endoteliales, que también es un factor importante en la estabilidad y madurez de los vasos. Después de que se elimina la barrera física, bajo la influencia de los factores de crecimiento VEGF con contribuciones adicionales de otros factores como la angiopoyetina-1, las integrinas y las quimiocinas juegan un papel esencial. VEGF y ang-1 están involucrados en la formación del tubo endotelial. [15]
Señalización de permeabilidad vascular
La angiopoyetina-1 y la angiopoyetina-2 son moduladores de la permeabilidad endotelial y la función de barrera. Las células endoteliales secretan angiopoyetina-2 para la señalización autocrina, mientras que las células parenquimatosas del tejido extravascular secretan angiopoyetina-2 a las células endoteliales para la señalización paracrina , que luego se une a la matriz extracelular y se almacena dentro de las células endoteliales. [7]
Cáncer
La angiopoyetina-2 se ha propuesto como biomarcador en diferentes tipos de cáncer. Los niveles de expresión de angiopoyetina-2 son proporcionales al estadio del cáncer para los cánceres de pulmón de células pequeñas y no pequeñas. También se ha implicado que desempeña un papel en la angiogénesis inducida por carcinoma hepatocelular y endometrial. Los experimentos que utilizan anticuerpos bloqueantes para la angiopoyetina-2 han demostrado reducir la metástasis a los pulmones y los ganglios linfáticos. [dieciséis]
Relevancia clínica
La desregulación de la angiopoyetina y la vía de la tirosina quinasa es común en enfermedades relacionadas con la sangre como diabetes , malaria , sepsis e hipertensión pulmonar . Esta [ aclaración necesaria ] se demuestra por una mayor proporción de angiopoyetina-2 y angiopoyetina-1 en el suero sanguíneo. Para ser específicos, los niveles de angiopoyetina proporcionan una indicación de sepsis . La investigación sobre la angiopoyetina-2 ha demostrado que está involucrada en la aparición del shock séptico. La combinación de fiebre y niveles elevados de angiopoyetina-2 se correlacionan con una mayor perspectiva de desarrollo de shock séptico. También se ha demostrado que los desequilibrios entre la señalización de angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2 pueden actuar independientemente entre sí. Un factor de angiopoyetina puede señalar a niveles altos mientras que el otro factor de angiopoyetina permanece en el nivel de señalización de la línea de base. [2]
La angiopoyetina-2 se produce y almacena en los cuerpos de Weibel-Palade en las células endoteliales y actúa como un antagonista de la tirosina quinasa TEK . Como resultado, se promueve la promoción de la activación, desestabilización e inflamación endoteliales. Su papel durante la angiogénesis depende de la presencia de Vegf-a. [9]
Los niveles séricos de expresión de angiopoyetina-2 están asociados con el crecimiento de mieloma múltiple , [17] angiogénesis y supervivencia general en el carcinoma oral de células escamosas . [18] La angiopoyetina-2 circulante es un marcador de enfermedad cardiovascular temprana en niños en diálisis crónica . [19] El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi induce la liberación rápida de angiopoyetina-2 de las células endoteliales. [20]
La angiopoyetina-2 está elevada en pacientes con angiosarcoma . [21]
La investigación ha demostrado que la señalización de angiopoyetina también es relevante en el tratamiento del cáncer. Durante el crecimiento del tumor, las moléculas proangiogénicas y antiangiogénicas están desequilibradas. El equilibrio se interrumpe de manera que aumenta el número de moléculas proangiogénicas. Se sabe que se reclutan angiopoyetinas, así como VEGF y factores de crecimiento derivados de plaquetas ( PDGF ). Esto es relevante para el uso clínico en relación con los tratamientos del cáncer porque la inhibición de la angiogénesis puede ayudar a suprimir la proliferación tumoral. [22]
Referencias
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enlaces externos
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