Bettini nació en Siena en 1396. Se unió al convento de San Girolamo en Siena en 1439 y trabajó en estrecha colaboración con el Papa Pío II . Pío nombró a Bettini obispo de Foligno en 1461. Para el Papa Sixto IV , Bettini pudo haber viajado a Francia (1474) y Alemania (1481). Se retiró a su convento original en Siena en 1486 y murió un año después. Bettini fue venerado por biógrafos posteriores y algunas veces se le conoce como " Beato " (Bendito) (un paso hacia la canonización ), pero esta designación nunca fue sancionada por la iglesia.
Bettini era conocido como un escritor prolífico. Su Monte Santo di Dio (1477) describe cómo se puede utilizar la ciencia y la virtud para acercarse a Dios. Esta obra, impresa en Florencia por Nicolaus Laurentii , es especialmente notable porque es posiblemente la primera obra impresa que contiene grabados en plancha de cobre . Estos fueron ejecutados por Baccio Baldini , basados en diseños de Botticelli .